RAD1901-2HCL的多晶型形式制造技术

制备并表征了RAD1901‑2HCl的各种多晶型形式，包括三种结晶和无定形形式。还公开了RAD1901‑2HCl的各种多晶型形式在癌症治疗中的应用。

Polymorphic Forms of RAD1901-2HCL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAD1901-2HCL的多晶型形式优先权本专利技术要求2017年1月5日提交的美国临时专利专利技术No.62/442,921的优先权，该专利技术的内容通过引用整体并入本专利技术，包括附图。
技术介绍
RAD1901是一种选择性雌激素受体下调节剂/降解剂，或称SERD，它能穿过血脑屏障，特别适用于转移性乳腺癌的治疗。已经证明RAD1901对雌激素受体(ER)具有良好的选择性，并且在不同组织中具有雌激素样和抗雌激素作用。在许多癌症中，激素，比如雌激素，刺激肿瘤生长，因此期望的治疗目标是阻断这种雌激素依赖性生长，同时诱导癌细胞凋亡。SERD有可能成为一类新兴的内分泌治疗方法，可以直接诱导ER降解，从而有可能在ER依赖性肿瘤中去除雌激素生长信号，而不产生与配体无关的耐药性。
技术实现思路
本专利技术公开了RAD1901-2HCl的各种多晶型形式及其药物组合物、制备方法和用途。附图说明图1A：在255nm处收集的样品1的RP-HPLC色谱图。图1B：在d6-DMSO中收集的样品1的1HNMR。图2A：在255nm处收集的样品2的RP-HPLC色谱图。图2B：在d6-DMSO中收集的样品2的1HNMR。图3A：在环境RH(例如40-65％RH)下的样品1的XRPD衍射图案。图3B：在提高条件分析中(atelevatedconditionanalysis)的样品1储存前(底部)和储存后(顶部)获得的XRPD图案的叠加图。图3C：在不同RH下收集的样品1的VH-XRPD图案的叠加图。图3D：样品1在GVS(吸收0-90％RH)分析前(底部)和GVS后(顶部)获得的XRPD图案的叠加图。图3E：样品1在GVS前(样品1)和GVS后(高RH_解吸_3和高RH方法)获得的XRPD图案的叠加图。图3F：样品1在GVS前和GVS后(高RH_解吸_3的1个循环和高RH_双_循环的2个循环)，以及在25℃/97％RH下的储存后获得的XRPD图案的叠加图。图3G：样品1在0％RH下的XRPD衍射图案。图3H：形式1-3的XRPD衍射图案的叠加图。图4A：样本2获得的XRPD图案。图4B：在提高条件分析中的样品2和储存后获得的XRPD图案的叠加图。图4C：在提高条件分析中的样品1(顶部)和样品2(底部2图)储存后获得的XRPD图案的叠加图。图4D：加热至200℃时收集的样品2和样品1的VT-XRPD图案的叠加图。图4E：高RH(＞90％)下收集的样品2和高RH下储存后的样品1的VH-XRPD图案的叠加图。图4F：在干燥条件(0％RH)下收集的样品2的VH-XRPD图案的叠加图。图4G：样品2在GVS前和GVS后(吸收0-90％RH)获得的XRPD图案的叠加图。图4H：样品2在0％RH下获得的XRPD图案(形式2)。图4I：样品2在92％RH下获得的XRPD图案(形式3)。图5A：在0至90％RH下收集的样品1的GVS等温线图。图5B：在0至90％RH下收集的样品1的GVS动力学图。图5C：高RH下GVS法在40至95％RH下收集的样品1的GVS等温线图。图5D：高RH下GVS法在40至95％RH下收集的样品1的GVS动力学图。图5E：高RH_解吸_3下GVS法在单个循环中收集的样品1的GVS等温线图。图5F：高RH_解吸_3下GVS法在单个循环中收集的样品1的GVS动力学图图5G：高RH_双循环_2下GVS法在双循环中收集的样品1的GVS等温线图。图5H：高RH_双循环_2下GVS法在双循环中收集的样品1的GVS动力学图。图6A：在0至90％RH下收集的样品2的GVS等温线图。图6B：在0至90％RH下收集的样品2的GVS动力学图。图7：通过TGA(顶部)和DSC(底部)对样品1进行热分析。图8：通过TGA(顶部)和DSC(底部)对样品2进行热分析。图9A：样品1的PLM图像。图9B：在甲醇中冷却时产生的薄片晶体样品1，从其溶解度评价中分离的晶体的PLM图像。图10：样品2的PLM图像。图11A：样品1的SEM图像(295×)。图11B：样品1的SEM图像(1050×)。图11C：样品1的SEM图像(5100×)。图12A：样品2的SEM图像(730×)。图12B：样品2的SEM图像(1650×)。图12C：样品2的SEM图像(3400×)。图13A：从结晶样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，其基本上与形式1一致。图13B：从结晶样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，其基本上与形式1一致。图13C：从结晶样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，其基本上与形式3一致。图14A：样品1在水或叔丁醇/水中冻干前和冻干后获得的XRPD图案的叠加图。图14B：如果样品1来自水或叔丁醇/水，并且样品1的结晶样品在25℃/97％RH下储存后，通过冻干获得的样品的XRPD图案的叠加图。图14C：样品1在25℃/97％RH和40℃/97％RH下储存后，通过水或叔丁醇/水冻干获得的样品的XRPD图案的叠加图。图15：样品1在水或叔丁醇/水中冻干前和冻干后的1HNMR波谱。图16A：通过从水(实线)或叔丁醇/水(虚线)冻干获得的样品1的样品的DSC分析。图16B：通过从水(实线)或叔丁醇/水(虚线)冻干获得的样品1的样品的TGA分析。图16C：通过从水中冻干获得的样品1的样品的mDSC分析(实线)。图17A：从样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过从硝基甲烷、乙腈、THF、乙醇或正丙醇(propan-1-ol)冻干获得的，其基本上与(无水)形式1一致。图17B：从样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过从二氯甲烷(DCM)、甲苯、甲基异丁基酮(MIBK)、乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯冻干获得，其基本上与形式3(样品2，90％RH)或形式2和形式3的混合物一致(25/97后的样品2)。图17C：从样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过10％水/THF、10％水/IPA、10％水/乙醇、水、二甲氧基乙烷或甲醇冻干获得的，其基本上与形式3(水合物、样品2、90％RH)或形式2(无水)和形式3的混合物(25/97后的样品2)一致。图17D：将从样品1的多晶型筛选获得的XRPD图案的叠加图，样品1是通过1，4-二恶烷、叔丁基甲基醚(TBME)、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、丙-2-醇(Propan-2-ol)或正庚烷冻干获得，这些物质的结晶度太差而不能指定为多晶型，但看起来是形式1或形式2和形式3的混合物(25/97后的样品2)。图18A：通过冷却样品1-甲醇的冻干样品制备的经多晶型筛选获得的晶体的PLM图像。图18B：通过在水中熟化样品1的冻干样品制备的经多晶型筛选获得的晶体的PLM图像。图18C：通过在硝基甲烷中熟化样品1的冻干样品制备的经多晶型筛选获得的晶体的PLM图像。图19A：通过在不同的水/乙醇溶剂混合物中熟化样品1的冻干样品制备的样品的XRPD图案的叠加图，其基本上与形式1或形式3(水合物)一致(25/97后的样品1)。图19B：通过在不同的水/甲醇溶剂混合物中熟化样品1的冻干样品制备的样品的XRPD图案的叠加图，其基本上与形式2或形式3(水合物)一致(25/97后的样品1)。图19C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种RAD1901‑2HC1的结晶形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.05 US 62/442,9211.一种RAD1901-2HC1的结晶形式。2.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的在7.1度2θ±0.2度2θ处的峰。3.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含一个以2-theta表示的在7.1度2θ±0.2度2θ和/或14.3度2θ±0.2度2θ处的峰。4.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少两个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ和18.3度2θ±0.2度2θ所组成的组。5.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少三个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ和12.0度2θ±0.2度2θ所组成的组。6.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少四个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ和18.9度2θ±0.2度2θ所组成的组。7.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ、18.9度2θ±0.2度2θ、27.2度2θ±0.2度2θ和11.0度2θ±0.2度2θ所组成的组。8.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少五个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ、18.9度2θ±0.2度2θ、27.2度2θ±0.2度2θ、11.0度2θ±0.2度2θ和16.2度2θ±0.2度2θ所组成的组。9.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少七个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ、18.9度2θ±0.2度2θ、27.2度2θ±0.2度2θ、11.0度2θ±0.2度2θ和16.2度2θ±0.2度2θ所组成的组。10.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少八个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ、18.9度2θ±0.2度2θ、27.2度2θ±0.2度2θ、11.0度2θ±0.2度2θ和16.2度2θ±0.2度2θ所组成的组。11.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含至少九个以2-theta表示的峰，所述峰选自由7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ、18.9度2θ±0.2度2θ、27.2度2θ±0.2度2θ、11.0度2θ±0.2度2θ和16.2度2θ±0.2度2θ所组成的组。12.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案包含以2-theta表示的，7.1度2θ±0.2度2θ、14.3度2θ±0.2度2θ、18.3度2θ±0.2度2θ、13.8度2θ±0.2度2θ、12.0度2θ±0.2度2θ、25.1度2θ±0.2度2θ、18.9度2θ±0.2度2θ、27.2度2θ±0.2度2θ、11.0度2θ±0.2度2θ和16.2度2θ±0.2度2θ处的峰。13.一种RAD1901-2HCl的固体形式，在大约0％的相对湿度下，其X-射线粉末衍射图案基本上如图3G所示。14.一种RAD1901-2HCl的固体形式，其差示扫描量热量法(DSC)热谱图包括在218.2℃的熔点起点和在232.1℃处的吸热峰。15.根据权利要求14所述的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热谱图基本如图7的下图所示。16.一种RAD1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·P·克鲁斯基，J·K·博尔格，J·B·麦肯齐，P·谢思，R·爱德华兹，A·奥伯林，M·马基，
申请(专利权)人：雷迪厄斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US