治疗利多卡因无效病症和低钾血病症的治疗方法技术

本发明专利技术提供通过给予单独或与附加药剂组合的钾提升剂或钾而治疗具有利多卡因无效病症或低钾血病症的人类患者的方法。适合本文所述的治疗方案的患者包括被诊断为低钾血病症、注意力障碍、阿斯伯格综合征、感觉过度刺激综合征（SOS）、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种疼痛综合征和/或经前期综合征的患者。本发明专利技术另外提供用于治疗此类病症的药物组合物和药盒。

Treatment of ineffective lidocaine and hypokalemia

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗利多卡因无效病症和低钾血病症的治疗方法专利技术背景注意力障碍、阿斯伯格综合征、疼痛综合征和经前期综合征是传统上被视为独立病理学的病症。许多具有这些障碍的患者不能充分补偿；他们经常发展出低自尊并且必须接受适当的治疗才能实现他们的完整智力和社会潜力。伴有或没有多动症的注意力缺陷可导致在学校和工作中的表现不佳。如果不治疗，这些病症可能对患者、亲人和整个社会造成严重的困难。注意力缺陷目前用兴奋剂（通常安非他明）治疗。尽管此类兴奋剂已表明改善专注力，但这些处方药是成问题的。它们伴随着明显的副作用，如睡眠不佳和体重减轻、滥用和成瘾风险以及提高的早逝风险（Dalsgaard等人2015）。尽管如此，被诊断为注意力缺陷的70%的儿童和40%的成年人被给予兴奋剂（Burcu等人2016）。身体通常适应兴奋剂药物，如安非他明，以导致需要越来越高的剂量。此外，兴奋剂不治疗影响30%患者的ADHD亚型中存在的其它症状。需要新的方法。疼痛综合征，如纤维肌痛，通常是非特异性的并可影响任何年龄的个体，且成因不明。用有效治疗识别同质亚群会是重大进展。经前期综合征，与月经周期有关的一组症状，可影响在青春期和绝经期之间的任何年龄的经期女性并可能对每个女性表现不同。经前期综合征可表现出从轻微失调到难以度过一天的状态波动的严重程度，并可包括绞痛、偏头痛和其它头痛。经前期综合征的成因不明。疼痛综合征和经前期综合征都经常导致开出具有显著成瘾风险的止痛药处方。需要更好的治疗方法。专利技术概述本专利技术提供用于治疗利多卡因无效病症的患者的组合物和方法。这些治疗也可用于低钾血病症。如下文详细描述，在对超过180名患者的研究中，发现具有利多卡因无效病症包括感觉过度刺激综合征（SOS）的患者通常被诊断为注意力障碍，如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）。适合本文所述的治疗范式的病症包括符合利多卡因无效病症的特征的这些和其它病症。在本专利技术的方法的某些实施方案中，患者可能具有或没有共病神经精神病学病症。例如，患有经前期综合征的女性经常没有共病神经精神病学病症。不希望受制于理论，但相信，这样的利多卡因无效病症可能由一种或多种离子通道病或转运体疾病造成。如下文详细描述，发现可用钾相关药物治疗这些患者。本文所述的相关组合物和使用方法涉及(1)钾补充，(a)独自或(b)与用于治疗ADHD、抑郁、焦虑、失眠或疼痛的药物和草药补充剂组合，或(c)含有或不含附加矿物质、针对生物利用率的包衣、赋形剂、调味剂或改善胃耐受性的添加剂；和(2)钾提升剂，包括肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，如对降低血压无效的那些，(a)独自；(b)与升血压药物组合；或(c)与用于治疗ADHD、抑郁、焦虑、失眠或疼痛的药物和草药补充剂组合，含有或不含附加矿物质或针对生物利用率的包衣。组合物可为丸剂、片剂、粉剂、液体或食物输送物（foodconveyance）的形式。组合物可配制为常规释放或延长释放，以能够较低频率给药，这在多项研究中已表明显著提高患者依从性。组合物也可以是成套药盒（如避孕药的情况那样）以改进依从性。如本文所述，该方法、组合物和药盒使用药剂提高有需要的对象的血清钾。一种这样的药剂是如本领域中已知的可以各种盐形式给药的钾，例如葡萄糖酸钾。其可独自或与下述其它治疗剂组合使用。在利多卡因无效病症中，提高血清钾水平甚至在血清钾在正常范围内的患者中也有益。另一方法是对下述病症使用钾提升剂，如肾素/血管紧张素/醛固酮抑制剂，独自或与钾或其它治疗剂组合。相信使用本专利技术的方法和组合物提高钾水平甚至在血清钾在正常范围内的患者中也可补偿可能构成这些利多卡因无效病症的根本原因的基础离子通道病或转运体疾病。本专利技术的方法和组合物也可提供治疗如作为化疗的副作用出现的患者的血清钾低于正常（<3.5mEq/L）的低钾血症的典型病症的新型方法。在一个方面中，本专利技术提供一种通过向患者给予治疗有效量的钾而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述钾直接，例如在食物输送物（foodconveyance）或药盒中给予，或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。在另一方面中，本专利技术提供一种通过向患者给予治疗有效量的钾提升剂而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述钾提升剂直接，例如在食物输送物或药盒中给予，或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。在再一方面中，本专利技术提供一种通过向患者给予治疗有效量的钾而治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述钾直接，例如在食物输送物或药盒中给予，或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。在另一方面中，本专利技术提供一种治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述方法包含向患者给予钾提升剂，所述钾提升剂直接，例如在食物输送物或药盒中给予，或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。在另一方面中，本专利技术提供有效治疗利多卡因无效病症或低钾血病症的上述药物之一的组合物，例如为食物输送物（例如粉末、食品或饮料）的形式，其包括一定量的钾或钾提升剂，含有或不含附加治疗剂。在另一方面中，本专利技术提供有助于有效治疗利多卡因无效病症或低钾血病症的药盒，将组分单独或一起（当存在多于一种组分时）配制成有效治疗利多卡因无效障碍的量的多个剂型，包括以食物输送物的形式。在一些实施方案中，在给予所述治疗前，患者可能被诊断为麻醉剂利多卡因部分或完全无效。患者可能已具有或已被诊断为具有利多卡因无效病症（例如感觉过度刺激综合征、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）），无论是否已测试利多卡因效力。在治疗利多卡因无效病症的某些实施方案中，患者未患低钾血病症，如低钾性周期性麻痹（HPP）。给药可以是口服、皮下、经眼、经耳、阴道、直肠、IV、鼻内、透皮或如本文所述的其它途径。在所述方法、组合物和药盒的一些实施方案中，钾可包括钾盐（例如葡萄糖酸钾和氯化钾）。钾可配制为丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物。在一些实施方案中，钾以多剂自1至30个剂型（例如丸剂、片剂或食物输送物）中，如在1至24、2至20、2至15、2至12、2至9、3至8、2至7、或3至6个剂型（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个剂型）中给药于人类患者。可每天给予患者例如90mg至5000mg，例如90至1000mg、250至4000mg、500至4000mg、750至4000mg、1000至4000mg、1250至4000、1500至4000mg、2000至4000mg、1000至2000mg、1000至3000、或3000至5000mg的元素钾总量（例如每天大约90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、500mg、750mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、1,200mg、1,250mg、1,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的在食物输送物中或在药盒中配制为延长释放的钾或治疗有效量的钾和一种或多种附加治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.22 US 62/425512;2017.01.24 US 62/4497991.治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的在食物输送物中或在药盒中配制为延长释放的钾或治疗有效量的钾和一种或多种附加治疗剂。2.治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的钾提升剂。3.治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的配制在食物输送物中或药盒中的钾或治疗有效量的钾和一种或多种附加治疗剂。4.治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述方法包括向患者给予配制在食物输送物中或药盒中的钾提升剂或治疗有效量的钾提升剂和一种或多种附加治疗剂。5.权利要求1或2所述的方法，其中在给予所述治疗前患者被诊断为麻醉剂利多卡因部分或完全无效。6.权利要求1或3的方法，其中所述钾包括葡萄糖酸钾或氯化钾。7.权利要求1或2的方法，其中给药是口服、皮下、经眼、经耳、阴道、直肠、IV、鼻内或透皮。8.权利要求1或3的方法，其中所述钾配制在丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物中。9.权利要求1或3的方法，其中给予90mg至5,000mg的元素钾。10.权利要求1或3的方法，其中所述钾在1至30个剂型中给药于患者。11.权利要求1或3的方法，其中所述钾包装在药盒中。12.权利要求1或3的方法，其中所述钾配制为延长释放。13.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂配制为延长释放。14.权利要求1或2的方法，其中所述利多卡因无效病症是感觉过度刺激综合征。15.权利要求2的方法，其进一步包括给予附加治疗剂。16.权利要求1或15的方法，其中所述附加治疗剂是TAAR1激动剂，去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的神经递质再摄取抑制剂，α-2肾上腺素能受体激动剂，单胺氧化酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，巴比妥酸盐；苯二氮䓬类；催眠剂；抗组胺剂、吡唑并嘧啶类；5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；β-阻滞剂；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；三环类抗抑郁药（TCA）；四环类抗抑郁药；抗精神病药；阿片类物质；叶酸治疗剂；躁狂症治疗剂；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）；维生素B3复合成分；甲状腺功能减退治疗剂；肌肉松弛剂；抗惊厥剂；利尿剂；或胃药。17.权利要求16的方法，其中所述TAAR1激动剂选自安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明和赖氨酸安非他明；和/或所述再摄取抑制剂选自哌甲酯、右哌甲酯、atomexetine、莫达非尼、阿莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；和/或其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自可乐定和胍法辛；和/或其中所述单胺氧化酶抑制剂是司来吉兰、反苯环丙胺或苯乙肼；和/或其中所述附加治疗剂选自卡马西平、匹莫林、丁螺环酮、对乙酰氨基酚和美他多辛；和/或其中所述腺苷受体拮抗剂选自咖啡因、茶碱和可可碱；和/或其中所述附加治疗剂选自acontiumnapellus、巧克力、金鸡纳、咖啡、多头鼠曲草、瓜拉那、冬青茶、杜香、magnesiaphosphorica、rhustoxicodendron、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青和阿拉伯茶；和/或其中所述附加治疗剂是非甾体抗炎药（NSAID）；和/或其中所述NSAID是阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布；和/或其中所述巴比妥酸盐是司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥或仲丁巴比妥；和/或其中所述苯二氮䓬类是阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、氟西泮、阿地唑仑、艾司唑仑、flubromazolam、硝唑仑、pyrazolam、三唑仑或扎吡唑仑；和/或其中所述催眠剂是水合氯醛、右佐匹克隆、他司美琼、唑吡坦、雷美替胺、SAR、褪黑素、阿戈美拉汀、他司美琼、TIK-301或苏沃雷生；和/或其中所述抗组胺剂是阿伐斯汀、氮卓斯汀、阿伐斯汀、西替利嗪、苯海拉明、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、氯雷他定、羟嗪、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、卢帕他定、曲吡那敏或曲普利啶；和/或其中所述吡唑并嘧啶类是扎来普隆、茚地普隆、奥西普隆、地伐普隆或lorediplon；和/或其中所述SARI是曲唑酮、萘法唑酮、美吡哌唑、鲁巴唑酮、loriprazole或依托哌酮；和/或其中所述SSRI是舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀；和/或其中所述β-阻滞剂是普萘洛尔或阿替洛尔；和/或其中所述SNRI是度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑或左米那普仑；和/或其中所述TCA是去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静或普罗替林；和/或其中所述四环类抗抑郁药是米氮平、马普替林或piperazino-azepine；或其中所述抗精神病药是阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮或依匹哌唑；和/或其中所述阿片类物质是可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林、AP-237和7-羟基帽柱木碱；和/或其中所述叶酸治疗剂是维生素B12或叶酸；和/或其中所述躁狂症治疗剂是锂、喹硫平或丙戊酸盐；和/或其中所述SMS是维拉佐酮或沃替西汀；和/或其中所述维生素B3复合成分是烟酸（尼克酸）或烟酰胺（尼克酰胺）；和/或其中所述甲状腺功能减退治疗剂是干粉甲状腺剂；和/或其中所述肌肉松弛剂是环苯扎林或替扎尼定；和/或其中所述抗惊厥剂是拉莫三嗪、普瑞巴林或加巴喷丁；和/或其中所述利尿剂选自(a)噻嗪类利尿剂；(b)袢类利尿剂；(c)保钾利尿剂；(d)帕马溴；和(e)甘露糖醇；和/或其中所述胃药选自次水杨酸铋、碳酸钙和雷尼替丁。18.权利要求17的方法，其中所述抗组胺剂与非甾体抗炎药（NSAID）组合给药。19.权利要求17的方法，其中所述噻嗪类利尿剂是吲达帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪或氢氟噻嗪；和/或其中所述袢类利尿剂是布美他尼、thacrynicacid、托拉塞米或依他尼酸；和/或其中所述保钾利尿剂是氨苯蝶啶、螺内酯或阿米洛利。20.权利要求17的方法，其中所述保钾利尿剂与噻嗪类一起给药。21.权利要求20的方法，其中所述噻嗪类是氢氯噻嗪。22.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂配制在丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物中。23.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂是肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂。24.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的剂量为大约0.05至大约600毫克/天。25.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂在1至30个剂型中给药于患者。26.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂是ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂或肾素抑制剂。27.权利要求26的方法，其中所述ACE抑制剂选自卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；和/或其中所述血管紧张素受体拮抗剂选自氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；和/或其中所述醛固酮拮抗剂选自螺内酯和依普利酮；和/或其中所述肾素抑制剂是阿利吉仑。28.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂不显著降低血压。29.权利要求23的方法，其进一步包括给予通过肾素-血管紧...

【专利技术属性】
技术研发人员：MM塞加尔，
申请(专利权)人：阿卡利德公司，
类型：发明
国别省市：美国,US