含减肥药的缓释片剂制造技术

本发明专利技术公开了一种缓释片剂(ERT)及其制备方法，该片剂包含芬特明或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂、润滑剂等中的一种或多种。

Sustained-release tablets containing weight-loss drugs

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含减肥药的缓释片剂
本专利技术涉及到一种缓释片剂(ERT)及其制备方法，所述缓释片剂包含芬特明(phentermine)或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂等中的一种或多种。
技术介绍
超重在人群中的普遍性已经到达了令人警示的程度，此外，在过去的三十年中，超重儿童和青少年的比例是原来的三倍。肥胖是由卡路里正平衡引起的。包括通过锻炼逐步提高能量消耗和适当的节食来降低卡路里摄入的综合行为，是更有效的对待肥胖的方法。然而，这个方法的成功率相对来说较低。因此，包括手术和/或药物治疗在内的替代方式被开发出来，用于努力提高实现和保持减重的可能性。特别的药物疗法与行为疗法的结合，可以在临床上给超重人群带来显著的体重降低。美国FDA批准的部分减肥药物有：芬特明、西布曲明、奥利司他、二乙胺苯酮和氯卡色林。利拉鲁肽也被批准用于超重的治疗。其中，芬特明更常用，因为它在促进减肥和保持健康体重时是最有效且安全的，尤其是当辅以饮食和锻炼建议时。芬特明是一种拟交感神经胺，在1959年首次获得美国FDA的批准，作为短期外源性肥胖治疗的食欲抑制剂，用于初始体重指数≥30kg/m2，或在存在其他风险因素的情况下(例如：高血压、糖尿病和高血脂症)时初始体重指数≥27kg/m2的患者。盐酸芬特明(α,α-二甲基苯乙胺盐酸盐)在七十年代初期的美国上市，目前以片剂、薄膜包衣片剂和胶囊等多种剂型出售。WO2006/104397公开了一种控释组合片剂，其通过碾压和直接压片方法制备，包括例如铜螯合剂的铜拮抗剂、一种或多种食欲抑制剂如马来酸芬特明。然而，在这种剂型中，总重的将近70％为铜拮抗剂，而留给食欲抑制剂和合适赋形剂的制剂空间很小。此外，当涉及到脂质赋形剂时，采用的制造方法并不完全适合。可以控制全天食欲的含有芬特明的胶囊型缓释剂在一些国家如澳大利亚、新西兰和南非以的商品名上市。的成分为包含在硬明胶胶囊中的颗粒形式。包括一种离子交换树脂，其在特定条件下与芬特明碱反应。中的离子交换树脂十分稳定，高度不溶，在与胃肠液中存在的阳离子(氢、钾、钠等)反应之前没有药理作用。特别地，在施用以后并且在胃肠道离子存在的情况下，中包含的树脂与芬特明交换钠离子从而释放出有效成分。然而，本领域已知的包含芬特明的缓释胶囊，如具有一些缺点。事实上，中的离子交换树脂和芬特明的反应受胃肠液中的离子强度影响。因此，不同的病人间、同一个病人的不同时间，中的芬特明的释放和溶解会有所不同。这种可变性极大地影响药物的生物利用度和功效。此外，由于是硬明胶胶囊的形式，所述胶囊不能分开，所以不适合作剂量调整。市售的芬特明片剂是被生产为立刻或短期内释放芬特明的。然而，需要一种包含芬特明或其药学上可接受的盐的有效的缓释剂，其确保持续地和可再现地释放与溶解芬特明或其盐，并且甚至可以一天只施用一次。本专利技术提供了一种缓释片剂，其解决了含有本领域已知的减肥药物，特别是芬特明或其盐的缓释剂的缺点或不足。这种包含芬特明或其药物上可接受的盐的缓释片剂适合用于长期施用，确保了芬特明持续地和可再现地释放和溶解及其最佳功效，并使药物在患者中的功效差异和变异性最小化。
技术实现思路
一方面，本专利技术涉及一种缓释片剂，其包含可用于人体特别是儿童和青少年体重控制的芬特明或其药物上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂中的一种或多种。在进一步优选实施方案中，本专利技术涉及包含盐酸芬特明缓释片剂、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂中的一种或多种。另一方面，本专利技术涉及到能在体内或体外释放芬特明或其药学上可接受的盐超过7小时的缓释片剂。具体实施方式本专利技术的第一个目的是一种缓释片剂(ERT)，其含有芬特明或其药物上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂中的一种或多种。本专利技术的一种优选缓释片剂包含盐酸芬特明。通常，本专利技术中缓释片剂所用的蜡选自于十八十六醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、大豆蜡、棕榈蜡、石蜡和微晶蜡或其混合物。优选地，所述蜡为十六十八醇。用于本专利技术中缓释片剂的脂肪酸选自硬脂酸及其盐、棕榈酸和硬脂精。优选地，所述脂肪酸是硬脂酸。本专利技术中的填充剂可为多元醇、糊精或其混合物。通常地，所述多元醇选自甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇或其混合物。优选地，所述多元醇是山梨糖醇。通常地，所述糊精选自麦芽糖糊精、淀粉糊精、红糊精、消色糊精、环糊精。优选地，所述糊精是麦芽糖糊精。通常地，本专利技术的润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钾、硬脂酸锌、氢化蓖麻油及其混合物。优选润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸或氢化蓖麻油、更优选硬脂酸镁。一个优选实施例中，本专利技术的缓释片剂中的芬特明或其药学上可接受的盐的存在量为片剂总重量的约1％至约15％。此外，所述填充剂的量为片剂总重量的约60％至约90％，优选为片剂总重量的约65％至约82％。此外，本专利技术片剂中的蜡、脂肪酸和润滑剂的总量为片剂总重量的约9％至约39％，优选为片剂总重量的约15％至约30％。优选地，本专利技术的缓释片剂中的润滑剂的重量为片剂总重量的约0.1％至约3％，更优选为总重量的约0.5％至约1.5％。本专利技术中，糊精、多元醇或其混合物定义为亲水性赋形剂，而蜡、脂肪酸和润滑剂定义为疏水性赋形剂。优选的实施例中，亲水性赋形剂(糊精、多元醇或其混合物)与疏水性赋形剂(蜡、脂肪酸和润滑剂)之间的重量比为3至3.5。优选地，糊精/多元醇的重量比为0.5至1.5。优选地，蜡/脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5至1.5。此外，脂肪酸/润滑剂的重量比通常为15:1至8:1，优选为约10:1。根据优选实施例，根据本专利技术的缓释片剂包含盐酸芬特明、十六十八醇、硬脂酸、山梨糖醇、麦芽糖糊精和硬脂酸镁。除非另有说明，当提及“芬特明”、“芬特明或其药学上可接受的盐”或“盐酸芬特明”时，给定的剂量是由游离碱的重量决定的。优选地，本专利技术的缓释片剂包含芬特明或其药学上可接受的盐，其量为每剂型2.5mg至40mg，更优选15mg至40mg。在一个优选方案中，本专利技术的缓释片剂包含盐酸芬特明，其量为每剂量形式2.5mg至40mg，更优选每剂量形式15mg至40mg。甚至更优选地，本专利技术的缓释片剂包含盐酸芬特明为每剂量15mg、30mg或40mg。本专利技术中的缓释片剂还可包括选自阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖或甜叶菊衍生物或其混合物的甜味剂。根本专利技术中的缓释片剂还可包括调味剂，通常为合成或天然调味剂，例如肉桂、薄荷、丁香、茴香、桉树、百里香、雪松、洋甘菊油，水果香精如苹果、桃、草莓、覆盆子、橙、杏、樱桃、李子、菠萝或其混合物。一个特别优选的本专利技术的实施例的缓释片剂包含：优选地，缓释片剂包括：其中糊精/多元醇之间的重量比为0.5-1.5，蜡/脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5-1.5，脂肪酸/润滑剂的重量比为15:1-8:1，优选约10:1。更优选地，缓释片剂包括：其中糊精/多元醇之间的重量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓释片剂，其包含芬特明或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自一种或多种脂肪酸、填充剂和润滑剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.08 EP 16197747.51.一种缓释片剂，其包含芬特明或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自一种或多种脂肪酸、填充剂和润滑剂。2.根据权利要求1所述的缓释片剂，其中所述蜡选自十六十八醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、大豆蜡、棕榈蜡、石蜡和微晶蜡及其混合物；所述脂肪酸选自硬脂酸及其盐、棕榈酸和硬脂精；所述填充剂为多元醇、糊精或其混合物；所述润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钾、硬脂酸锌、氢化蓖麻油及其混合物。3.根据权利要求1或2所述的缓释片剂，其中所述芬特明或其药学上可以接受的盐的含量为片剂总重量的1％-15％。4.根据权利要求1-3所述的缓释片剂，其中所述填充剂的含量为片剂总重量的60％-90％，优选为片剂总重量的65％-82％。5.根据权利要求1-4所述的缓释片剂，其中所述蜡、脂肪酸和润滑剂的总重量为所述片剂总重量的9％-39％；优选地，为所述片剂总重量的15％-30％。6.根据权利要求1-5所述的缓释片剂，其中所述润滑剂的重量为所述片剂总重的0.1％-3％，优选为所述片剂总重量的0.5％-1.5％。7.根据权利要求2所述的缓释片剂，其中所述亲水性赋形剂(糊精，多元醇或其混合物)和疏水性赋形剂(蜡，脂肪酸和润滑剂)之间的重量比为3至3.5。8.根据权利要求7所述的缓释片剂，其中糊精/多元醇的重量比为0.5至1.5。9.根据权利要求7或8所述的缓释片剂，其中蜡/脂肪酸和润滑油的重量比为0.5至1....

【专利技术属性】
技术研发人员：费德里科·斯特罗波洛，加夫列莱·格拉纳塔，
申请(专利权)人：阿尔培斯制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH