西那卡塞药物组合物及其医药用途制造技术

本发提供了西那卡塞药物组合物及其医药用途。具体而言，本发明专利技术提供一种可供注射用的西那卡塞药用组合物、其制备方法及其医药用途，本发明专利技术提供的西那卡塞药物组合物具有改善的化学稳定性。

Cinacassae Pharmaceutical Composition and Its Medical Use

【技术实现步骤摘要】
西那卡塞药物组合物及其医药用途
本专利技术涉及药物制剂领域，涉及一种用于肠胃外给药的药物组合物及其制备方法，具体为一种可供注射用的西那卡塞药用组合物及其制备方法，其具有改善的化学稳定性。
技术介绍
慢性肾脏病(CKD)是中国常见的慢性疾病之一，据流行病学调查显示，其发病人数约1.2亿，占人口总数的10.8％。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是CKD患者最常见的并发症之一，主要表现为甲状旁腺激素(PTH)水平升高和甲状旁腺增生。目前已发现多种分子事件参与了PTH的调控过程，包括①低钙血症及钙受体(CaSR)下调；②活性维生素D及其受体(VDR)减少；③磷潴留；④靶器官对PTH反应下降等。西那卡塞是CaSR的异构激动剂，与CaSR结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH分泌及甲状旁腺细胞增殖，参与维持血钙动态平衡，具体结构式如下。西那卡塞难溶于水，在水中溶解度小于0.03mg/ml，而且不稳定。具有低水溶性的化合物通常显示低的溶出速度，并且通常显示低的生物利用度(Ansel,etal.PharmaceuticalDosageFormsandDeliveryMethods(6thed.1995),pp.105-108)。目前已上市的盐酸西那卡塞均为口服片剂，CN1946382是安进公司已上市药物Sensipar的制剂专利，公开了一种盐酸西那卡塞口服制剂，包括盐酸西那卡塞和微晶纤维素等辅料。CN101437490公开了一种西那卡塞游离碱的乳剂及制备方法，所述乳剂可以降低注射后的刺激、疼痛、发红和肿胀。WO2008064202公开了一种西那卡塞缓释片剂，该缓释制剂可以减少在胃肠道产生高局部浓度，从而有可能减少恶心、呕吐等不良反应。WO2010086129公开了一种西那卡塞环糊精包合物及其制备方法，所述包合物和微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酰富马酸钠混合制成片剂后复溶速度较快，溶解度较好。目前上市的的西那卡塞制剂均为口服制剂，而在透析患者中，静脉注射能够明显改善患者的用药依从性，减轻患者口服用药负担，降低大量口服药物造成的胃肠道副反应，是更为合适的给药途径。但水溶性差的药物，注射进入体内时可能会发生沉淀反应，这种沉淀通常会降低药物的浓度，导致药效延迟或降低，此外，静脉给药后药物在静脉内沉淀可能会产生严重的疼痛反应(WeiGD,Invitromethodstoassessdrugprecipitation,InternationalJournalofPharmaceutics393(2010)1–16)。因此要制备可供注射用的西那卡塞，需要找到一个好的增溶体系以提高API在体系中的溶解度，且降低药物在体内的沉淀反应
技术实现思路
本专利技术提供了一种可供注射用西那卡塞药用组合物。通过采取合适的药用辅料，提高西那卡塞的溶解度和稳定性，制备得到的西那卡塞注射剂能够明显改善药物的沉淀反应。本专利技术的药物组合物中，西那卡塞包含西那卡塞游离碱及其药学可接受的盐和溶剂合物。优选的，西那卡塞表示盐酸西那卡塞。本专利技术提供了一种注射用西那卡塞药物组合物，包含西那卡塞或其可药用盐，并至少还有一种载体，所述载体选自乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚维酮、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇十六十八醇醚；优选乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚维酮K12、聚维酮K17、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇十六十八醇醚12、聚乙二醇十六十八醇醚20；最优选聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠中一种或多种。本专利技术所述的“载体”是能够提高西那卡塞溶解度的增溶剂、助溶剂、潜溶剂等液体制剂常用附加剂。本专利技术的药物组合物中，西那卡塞或其可药用盐的浓度为0.01-100mg/mL，优选0.1-10mg/mL，可以是0.1mg/mL、0.11mg/mL、0.12mg/mL、0.13mg/mL、0.14mg/mL、0.15mg/mL、0.16mg/mL、0.17mg/mL、0.18mg/mL、0.19mg/mL、0.2mg/mL、0.21mg/mL、0.22mg/mL、0.23mg/mL、0.24mg/mL、0.25mg/mL、0.26mg/mL、0.27mg/mL、0.28mg/mL、0.29mg/mL、0.3mg/mL、0.31mg/mL、0.32mg/mL、0.33mg/mL、0.34mg/mL、0.35mg/mL、0.36mg/mL、0.37mg/mL、0.38mg/mL、0.39mg/mL、0.4mg/mL、0.41mg/mL、0.42mg/mL、0.43mg/mL、0.44mg/mL、0.45mg/mL、0.46mg/mL、0.47mg/mL、0.48mg/mL、0.49mg/mL、0.5mg/mL、0.51mg/mL、0.52mg/mL、0.53mg/mL、0.54mg/mL、0.55mg/mL、0.56mg/mL、0.57mg/mL、0.58mg/mL、0.59mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.71mg/mL、0.72mg/mL、0.73mg/mL、0.74mg/mL、0.75mg/mL、0.76mg/mL、0.77mg/mL、0.78mg/mL、0.79mg/mL、0.8mg/mL、0.81mg/mL、0.82mg/mL、0.83mg/mL、0.84mg/mL、0.85mg/mL、0.86mg/mL、0.87mg/mL、0.88mg/mL、0.89mg/mL、0.9mg/mL、0.91mg/mL、0.92mg/mL、0.93mg/mL、0.94mg/mL、0.95mg/mL、0.96mg/mL、0.97mg/mL、0.98mg/mL、0.99mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL、5mg/mL、5.5mg/mL、6mg/mL、6.5mg/mL、7mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、8.5mg/mL、9mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL。本专利技术的药物组合物中，乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮所占比例为1％-90％v/v，优选1％-50％w/v，可为1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射的西那卡塞药物组合物，其特征在于包含西那卡塞或其可药用盐，并至少还有一种载体，所述载体选自乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N‑甲基‑2‑吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚维酮、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇十六十八醇醚；优选乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N‑甲基‑2‑吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚维酮K12、聚维酮K17、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇十六十八醇醚12、聚乙二醇十六十八醇醚20；最优选聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠中一种或多种。

【技术特征摘要】
2017.12.25 CN 20171142414351.一种可注射的西那卡塞药物组合物，其特征在于包含西那卡塞或其可药用盐，并至少还有一种载体，所述载体选自乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚维酮、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇十六十八醇醚；优选乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚、聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚维酮K12、聚维酮K17、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇十六十八醇醚12、聚乙二醇十六十八醇醚20；最优选聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠中一种或多种。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述西那卡塞或其可药用盐浓度为0.01-100mg/mL，优选0.1-10mg/mL。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮所占的比例为1％-90％v/v，优选5％-50％v/v。4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、聚山梨酯20、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油所占的比例为0.01％-50％w/v，优选0.01％-20％w/v，最优选0.05％-10％w/v。5.权利要求1-4任一项所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，王捷，王立坤，赵妍，刘畅，李琳，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32