治疗CDK4/6抑制剂耐药性癌症的方法技术

本发明专利技术公开了治疗具有野生型雌激素受体α和/或突变雌激素受体α的受试者中CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症的方法，所述方法包括给药于所述受试者治疗有效量的依拉司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述突变雌激素受体α包含选自D538G、Y537X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗CDK4/6抑制剂耐药性癌症的方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年12月6日提交的美国临时专利申请62/776,323的优先权。上述申请的全部内容，包括附图，在此通过引用整体并入。
本专利技术提供了在对CDK4/6抑制剂具有耐药性的ESR1突变的癌症模型中使用依拉司群(elacestrant)提供抗肿瘤活性的方法。本专利技术还涉及治疗具有可导致CDK4/6抑制剂耐药性的ESR1突变的雌激素阳性(ER+)癌症的方法，其中使用依拉司群治疗所述癌症。
技术介绍
乳腺癌基于三种受体的表达分为三种亚型：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)。在许多乳腺癌患者中发现ER的过表达。ER阳性(ER+)乳腺癌占所有乳腺癌的三分之二。除了乳腺癌，雌激素和ER与例如卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌有关。ER可以被雌激素激活并易位(translocate)到细胞核中以结合DNA，从而调节各种基因的活性。例如参见，Marinoetal.,“EstrogenSignalingMultiplePathwaystoImpactGeneTranscription,”Curr.Genomics7(8):497-508(2006)；以及Heldringetal.,“EstrogenReceptors:HowDoTheySignalandWhatAreTheirTargets,”Physiol.Rev.87(3):905-931(2007)。抑制雌激素产生的药剂，例如芳香化酶抑制剂(AI，例如来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))，或直接阻断ER活性的药剂，例如选择性雌激素受体调节剂(SERM，例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、米普昔芬(miproxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)和EM-652(SCH57068))和选择性雌激素受体降解剂(SERD，例如氟维司群(fulvestrant)、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927、ICI182780和AZD9496)，先前已被用于或正被开发用于治疗ER阳性乳腺癌。SERM和AI往往用作ER阳性乳腺癌的一线辅助系统性治疗。AI通过阻断在体内将雄激素转变为雌激素的芳香化酶的活性抑制外周组织中雌激素的产生。然而，AI不能阻止卵巢产生雌激素。因此，AI主要用于治疗绝经后女性。此外，由于AI比SERM他莫昔芬更有效，严重副作用更少，AI也可用于治疗卵巢功能受到抑制的绝经前女性。例如参见，Francisetal.,“AdjuvantOvarianSuppressioninPremenopausalBreastCancer,”theN.Engl.J.Med.,372:436-446(2015)。对内分泌疗法的耐药性(resistance)是在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌患者的管理中的一个具有挑战性的方面。最近的研究表明，在用芳香化酶抑制剂治疗后，通过在雌激素受体1(ESR1)基因中出现突变，可以产生获得性耐药性。与新生和获得性耐药性相关的另一种机制是平行生长因子信号传导通路的适应性上调以及这些通路之间的串扰，包括促进细胞周期蛋白D1表达和细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和CDK6(CDK4/6)活化。虽然用这些药剂的初始治疗可能是成功的，但是许多患者最终复发了耐药性乳腺癌。影响ER的突变已经成为产生这种耐药性的一种可能的机制。例如参见Robinsonetal.,“ActivatingESR1mutationsinhormone-resistantmetastaticbreastcancer,”NatGenet.45:1446–51(2013)。在来自接受至少一次内分泌治疗的患者的转移性ER阳性乳腺肿瘤样本中，有20-40％发现了在ER的配体结合结构域(LBD)中的突变。参见Jeselsohn,etal.,“ESR1mutations―amechanismforacquiredendocrineresistanceinbreastcancer,”Nat.Rev.Clin.Oncol.,12:573-83(2015)。因此，仍然需要更持久和有效的ER靶向治疗来克服与目前内分泌治疗相关的一些挑战并对抗CDK4/6耐药性的发展。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及抑制和降解受试者中CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症的方法，包括给药于所述受试者治疗有效量的依拉司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本专利技术的这个方面的实施方式可以包括一个或多个以下可选特征。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对哌柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、阿贝西利(abemaciclib)或其组合具有耐药性。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对哌柏西利具有耐药性。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对利波西利具有耐药性。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对阿贝西利具有耐药性。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症包含选自D538G、Y537X1、L536X2、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q及其组合组成的组中的一个或多个突变，其中：X1为S、N或C；且X2为R或Q。在一些实施方式中，所述突变为Y537S。在一些实施方式中，所述突变为D538G。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对选自抗雌激素药、芳香化酶抑制剂及其组合组成的组中的药物具有耐药性。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和垂体癌组成的组中。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症是晚期或转移性乳腺癌。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，所述受试者是绝经后女性。在一些实施方式中，所述受试者是绝经前女性。在一些实施方式中，所述受试者是在进行过选择性雌激素受体调节剂(SERM)和/或芳香化酶抑制剂(AI)的在先治疗之后病情复发或进展的绝经后女性。在一些实施方式中，所述依拉司群以约200mg/天至约500mg/天的剂量给药于所述受试者。在一些实施方式中，所述依拉司群以约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天或约500mg/天的剂量给药于所述受试者。在一些实施方式中，所述依拉司群以所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制和降解受试者中CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症的方法，包括给药于所述受试者治疗有效量的依拉司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181206 US 62/776,3231.一种抑制和降解受试者中CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症的方法，包括给药于所述受试者治疗有效量的依拉司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对哌柏西利、利波西利、阿贝西利或其组合具有耐药性。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对哌柏西利具有耐药性。


4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对利波西利具有耐药性。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症对阿贝西利具有耐药性。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症包含选自D538G、Y537X1、L536X2、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q及其组合组成的组中的一个或多个突变，其中：X1为S、N或C；且X2为R或Q。


7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述突变为Y537S。


8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述突变为D538G。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症还对选自抗雌激素药、芳香化酶抑制剂及其组合组成的组中的药物具有耐药性。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和垂体癌组成的组中。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症是晚期或转移性乳腺癌。


12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症是乳腺癌。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述受试者是绝经后女性。


14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述受试者是绝经前女性。


15.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中，所述受试者是在进行过选择性雌激素受体调节剂(SERM)和/或芳香化酶抑制剂(AI)的在先治疗之后病情复发或进展的绝经后女性。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，所述依拉司群以约200mg/天至约500mg/天的剂量给药于所述受试者。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述依拉司群以约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天或约500mg/天的剂量给药于所述受试者。


18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，所述依拉司群以所述受试者的最大耐受剂量的剂量给药于所述受试者。


19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，所述方法还包括：
通过测定选自ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2和VHL组成的组中的一个或多个基因的高表达以确认所述治疗的受试者。


20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述一种或多种基因选自AKT1、AKT2、BRAF、CDK4、CDK6、PIK3CA、PIK3R1和MTOR。


21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，在给药后的所述肿瘤中的依拉司群或其盐或溶剂化物的浓度与血浆中的依拉司群或其盐或溶剂化物的浓度的比例(T/P)至少约为15。


22.一种治疗具有野生型雌激素受体α和/或突变雌激素受体α的受试者中CDK4/6抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·帕特尔，T·比哈尼，H·阿尔特，N·陶，
申请(专利权)人：雷迪厄斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US