含沙丁胺醇的眼科药物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物，其活性成分为沙丁胺醇。它可用于预防和/或治疗眼科疾病或病症，尤其是屈光不正(近视、老花眼)、视网膜的遗传性营养不良、青光眼、白内障、圆锥角膜、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、眼眶和眼部炎症(视神经炎、葡萄膜炎)、玻璃体视网膜增生或纤维化、结膜炎、干眼症和所有眼科疾病或病症，包括视觉功能下降。

Eye Drugs Containing Salbutamol

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含沙丁胺醇的眼科药物
本专利技术涉及至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的组合物，用作保护性眼科药物。在该治疗用途的范围内，本专利技术的组合物还可包含如下成分、或基本上由如下成分组成，或由如下成分组成：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐和一种以上选自下组的其他活性成分：β1肾上腺素能受体阻滞剂、α2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、蛋白水解酶、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物。还公开了使用这种组合物预防和/或治疗一种以上涉及眼睛和/或视觉功能退化的眼科疾病的方法。本专利技术特别公开了用于治疗眼科疾病的药物，所述眼科疾病选自：视网膜的遗传性营养不良、青光眼、青光眼神经病变、年龄相关性黄斑变性、屈光不正、干眼症、眼部炎症的遗传性营养不良、眼部炎症、葡萄膜炎、眼眶炎症、白内障、过敏性结膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、角膜水肿、圆锥角膜、增生性玻璃体视网膜病变(纤维化)、视网膜周围纤维化、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、玻璃体视网膜病变、玻璃体黄斑牵引和玻璃体出血。本专利技术还涉及组合物、套装药盒(kit-of-parts)(可以同时、分别或间隔施用逐一呈现的产品)或试剂盒，特别适用于本专利技术的方法。根据一个具体方面，本专利技术的保护性眼科组合物和药物可以维持或改善视觉功能，例如有需要的患者的眼睛中的视敏度或视野。
技术介绍
本专利技术涉及药物的制备，尤其是用于预防和/或治疗眼科病症的保护性眼科药剂(或药物)，所述眼科病症导致眼损伤，所述眼损伤导致视力丧失，特别是远的和近的视敏度和视野。本专利技术的组合物基于并包含至少一种活性成分，即沙丁胺醇(在文献中通常也称为舒喘宁(Albuterol))。沙丁胺醇是β2-肾上腺素能激动剂。更具体地，沙丁胺醇是选择性β2-肾上腺素能激动剂和短效β2-肾上腺素能激动剂。根据本专利技术，沙丁胺醇可以与其他活性成分相联合，并且特别是N乙酰基DL亮氨酸和/或皮质类固醇和/或非甾体抗炎剂和/或醛固酮受体拮抗剂和/或血管紧张素转换酶抑制剂和/或α2肾上腺素能激动剂和/或β1受体阻滞剂和/或四环素和/或碳酸脱水酶抑制剂(如乙酰唑胺)和/或蛋白水解酶(如舍雷肽酶)。本专利技术特别旨在提供用于预防和/或治疗眼科疾病或病症的药物，特别是为了维持或改善患有以下疾病的患者的视觉功能：-视觉屈光障碍，尤其是老花眼、远视、近视和散光。-糖尿病视网膜病变-黄斑水肿-中心性浆液性脉络膜视网膜病变-年龄相关性黄斑变性-视网膜静脉阻塞-视网膜动脉阻塞-葡萄膜炎-视神经乳头炎，视神经炎-增生性玻璃体视网膜病变和纤维化-视网膜的遗传性营养不良，包括例如色素性视网膜病或斯塔加特氏病。-青光眼和青光眼神经病变-白内障-角膜水肿-圆锥角膜-干眼症-过敏性睑缘炎和结膜炎-玻璃体黄斑牵引-玻璃体出血。根据本专利技术和本文公开的组合物和药物不限于上述用途。它们可以有效地用于预防或减缓甚至停止与年龄相关的视敏度或视野或两者同时的降低，尤其是在老年受试者中。如基于实施例部分提供的实验的本文的详述，通过全身途径(特别是口服或可注射的形式)或局部途径(特别是以滴眼剂、软膏或乳膏或眼内注射的形式)向患者施用沙丁胺醇，改善治疗的患者的视敏度、对比度视力、色觉以及视野。沙丁胺醇(在文献中通常也称为舒喘宁(Albuterol))是具有以下化学结构和分子式的分子：其他β2肾上腺素能激动剂是本领域已知的：昔美酸沙美特罗、硫酸特布他林、吡丁醇异丙喘宁(Pirbuterolmetaproterol)、福莫特罗(Formoterol)、比托特罗、阿福莫特罗(Arfomoterol)、布酚宁、克仑特罗、异他林、左沙丁胺醇、奥西那林、丙卡特罗、利托君。β2肾上腺素能激动剂主要作用于脉管系统、支气管、肠、子宫和眼睛的平滑肌。β2肾上腺素能激动剂主要用于治疗哮喘，并且被广泛使用并且被证明具有良好的耐受性和安全性。尽管沙丁胺醇对哮喘有良好的作用，但在本专利技术之前，沙丁胺醇在眼科应用的潜力尚不清楚。在本专利技术之前，沙丁胺醇与如本申请中描述的其他活性成分的联合在眼科应用中的潜力也是未知的，但尤其是不仅与作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂的活性成分，还与可选的其他活性成分一起。如本文实施例中所公开的，基于特别是患有以下疾病的患者，进行真实实验的观察：青光眼神经病变或青光眼、视网膜的遗传性营养不良(例如，色素性视网膜病或斯塔加特氏病)、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、屈光不正(如近视、远视、老花眼和年龄相关的生理性视力丧失)、白内障、角膜水肿、圆锥角膜、增生性视网膜病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。在几个月或几年的过程中，这些疾病可能涉及严重损伤。迄今为止还没有完美的治疗方法。因此，仍然需要改进旨在预防或治疗这种导致无效的疾病的治疗，和/或至少维持或改善患有这些疾病或具有其症状的患者的视觉功能。本专利技术满足了这种需要，并如本文详述，提供了组合物，特别是显示用作保护性眼科药物的眼科组合物。本专利技术及其成果通过
技术实现思路
、具体实施方式、临床观察和权利要求得到证实。作用机理1.cAMP产生：生理学中的作用沙丁胺醇是β2肾上腺素能激动剂，它可以刺激β2受体。沙丁胺醇与肺中β2受体的结合导致支气管平滑肌松弛。据认为，沙丁胺醇通过激活腺苷酸环化酶来增加cAMP的产生，并且沙丁胺醇的作用由cAMP依赖性蛋白激酶A介导，cAMP依赖性蛋白激酶A抑制肌球蛋白的磷酸化并降低细胞内钙浓度。细胞内浓度降低导致平滑肌松弛和支气管扩张。除支气管扩张外，沙丁胺醇还抑制肥大细胞释放的支气管收缩剂，抑制微血管渗漏。Na+/K+ATP酶Na+/K+ATP酶(钠-钾三磷酸腺苷，也称为Na+/K+泵或钠钾泵)是在所有动物细胞的质膜中发现的酶。Na+/K+ATP酶是一种泵，它将钠从细胞中泵出，同时将钾泵入细胞，两者都与其浓度梯度相反。这种泵是活跃的(它使用来自ATP的能量)，并且对细胞生理机能很重要。机理·泵结合3个细胞内Na+离子后，·ATP水解，导致泵磷酸化，随后ADP释放，·泵中的构象变化将Na+暴露于外部。磷酸化形式的泵对Na+离子具有低亲和力，因此Na+离子被释放，·泵结合2个细胞外的K+离子。这导致泵的去磷酸化使其恢复到其先前的构象状态，将K+离子输送到细胞中。功能Na+/K+ATP酶的功能：它有助于维持静息电位效应转运，并调节细胞体积。在大多数动物细胞中，Na+/K+ATP酶可占细胞能量消耗的约20％。对于神经，Na+/K+ATP酶可占高达2/3的细胞能量消耗。a.能源传递：从细胞中输出钠为几种二级活性转运蛋白膜蛋白提供了驱动力，其通过使用作为细胞能量来源的钠梯度将葡萄糖、氨基酸和其他营养物运入细胞。b.控制细胞体积：Na+/K+泵的失效可导致细胞膨胀。细胞的渗透压是各种同种和许多蛋白质浓度的总和。当它高于细胞外的渗透压时，水通过渗透作用流入细胞。这可能导致细胞膨胀和溶解。Na+/K+泵有助于维持正确的离子浓度，并且，当细胞开始膨胀时，会自动激活Na+/K+泵。c.钙由于载体酶(Na+_Ca2+转运蛋白)利用Na+/K+泵产生的Na+梯度将Ca2+从细胞内空间移除，因此Na+/K+泵本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，所述组合物用作保护性眼科药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.27 TN TN2016/02591.一种组合物，至少包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐，所述组合物用作保护性眼科药物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，或由或基本上由以下成分组成：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐和下述其他活性成分中的一种以上：β1肾上腺素能受体阻滞剂、α2肾上腺素能激动剂、碳酸脱水酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、葡萄糖、镁、钾、一氧化氮供体、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、蛋白水解酶、它们药学上可接受的盐之一，及它们的混合物。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物由或基本上由沙丁胺醇或其药学上可接受的盐组成。4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，或由或基本上由以下成分组成：-沙丁胺醇、N乙酰基DL亮氨酸、镁、钾和一氧化氮供体，或-沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸、镁和蛋白水解酶，或-沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、N乙酰基DL亮氨酸，或-沙丁胺醇、血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂。5.根据权利要求1、2、4中任一项所述的组合物，其中，所述血管紧张素转化酶抑制剂选自：福辛普利、雷米普利、卡托普利、群多普利、莫西普利、赖诺普利、喹那普利、依那普利、培哚普利、贝那普利及它们的活性代谢物，以及它们的混合物。6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述血管紧张素转化酶抑制剂的活性代谢物选自：福辛普利拉、群多普利拉、莫昔普利拉、雷米普利拉、喹那普利拉、依那普利拉，培哚普利拉和贝那普利拉，及它们的混合物。7.根据权利要求1、2、4中任一项所述的组合物，其中，所述醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。8.根据权利要求1、2、4中任一项所述的组合物，其中，所述一氧化氮供体选自：维生素C、维生素B9及它们的混合物。9.根据权利要求1、2、4中任一项所述的组合物，其中，所述甾体抗炎药选自下述皮质类固醇：可的松、氢化可的松、1-脱氢可的松、泼尼松龙、泼尼松、强的松龙、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、甲可的松、氟氢可的松、氟可的松、氟甲基泼尼松龙、地塞米松、氟甲基强的松龙、倍他米松、帕拉米松及其混合物。10.根据权利要求1、2、4中任一项所述的组合物，其中，所述非甾体抗炎药选自：阿司匹林、芳基烷酸、溴芬酸、吲哚美辛、氧化甜菜碱、2-芳基丙酸、芬布芬、吡罗芬、酮洛芬、布洛芬、奥沙普秦和酮咯酸、灭酸、吡唑烷衍生物、氯非宗、酮保泰松、安替比林、昔康、屈昔康、美洛昔康、COX-2抑制剂、塞来昔布、罗非考昔以及它们的混合物。11.根据权利要求1、2、4中任一项所述的组合物，其中，所述蛋白水解酶是舍雷肽酶。12.根据权利要求1、2、4-11中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，或由或基本上由以下成分组成：-沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸，或-沙丁胺醇、雷米普利拉和依普利酮。13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂或载体。14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，所述组合物应用于预防和/或治疗一种以上眼科疾病的方法中，所述眼科疾病涉及眼睛和/或视觉功能退化，所述眼科疾病选自：视网膜的遗传性营养不良、青光眼、青光眼神经病变、年龄相关性黄斑变性、屈光不正、干眼症、眼部炎症的遗传性营养不良、眼部炎症、葡萄膜炎、眼眶炎症、白内障、过敏性结膜炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、角膜水肿、圆锥角膜、增生性玻璃体视网膜病变(纤维化)、视网膜周围纤维化、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、玻璃体视网膜病变、玻璃体黄斑牵引和玻璃体出血。15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述视网膜的遗传性营养不良选自：色素性视网膜病或斯塔加特氏病。16.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述屈光不正选自：老花眼、近视和远视。17.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述组合物用于预防和/或治疗玻璃体黄斑牵引，以引发玻璃体视网膜病变的玻璃体溶解。18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中，所述组合物口服、肠胃外、静脉内、血管内、肌内、经皮或局部施用。19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述组合物被局部施用于眼睛，特别是通过滴眼剂或眼内注射或玻璃体内注射。20.根据权利要求18-20中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是溶液、乳液、滴剂、乳膏或软膏的形式。21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述组合物是眼用溶液或滴眼剂的形式。22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物作为滴眼剂被施用到眼睛中。23.根据权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中，-以0.05～0.2％(w/v)或0.05～0.1％(w/v)，特别地，以0.1％(w/v)的浓度局部施用沙丁胺醇，和/或-以0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或0.5～2％(w/v)的浓度局部施用雷米普利拉，例如以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度局部施用，和/或-以0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或1～2％(w/v)的浓度局部施用依普利酮，例如以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度局部施用，和/或-以0.5～5％(w/v)，或0.5～3％(w/v)，或1～2％(w/v)的浓度局部施用N乙酰基DL亮氨酸，例如以0.5％、1％或2％(w/v)的浓度局部施用。24.根据权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中，所述活性成分一天施用一次或两次或三次，最多四次。25.根据权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，所述活性成分在1、2或3个月或更长时间内施用。26.根据权利要求1-25中任一项所述的组合物，其中，所述活性成分存在于单个组合物中或不同的组合物中。27.根据权利要求1-26中任一项所述的组合物，其中，所述活性成分同时、顺序或分别施用于有需要的受试者。28.根据权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中，存在于一种或几种组合物中的几种活性成分按时间顺序施用于有需要的受试者，遵循以下方案：-在1、2或3个月或更长时间内，一天局部施用沙丁胺醇一次或两次或三次，最多四次，然后-在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天局部施用沙丁胺醇、雷米普利拉、依普利酮和N乙酰基DL亮氨酸一次或两次或三次，最多四次，或-在1、2或3个月或更长时间内，同时、顺序或分别一天局部施用沙丁胺醇、雷米普利拉和依普利酮一次或两次或三次，最多四次。29.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉乌夫·雷基克，
申请(专利权)人：拉乌夫·雷基克，
类型：发明
国别省市：突尼斯,TN