通过甲状旁腺激素受体刺激进行的骨折靶向性骨再生制造技术

本文公开了包括用于骨折和/或用于骨愈合的药物递送系统，其包含至少一种肽和靶向配体。一些实施方案包括肽递送系统，其至少包含与酸性肽或非肽聚阴离子连接的酸性、碱性、亲水性、疏水性或中性肽，用于将上述连接的肽靶向到骨折表面。在一些实施方案中，缀合肽表达通过PTH受体1起作用的合成代谢功能，并且各种形式的靶向配体将药物引导至生羟磷灰石。该系统抵消了由游离合成代谢药物引起的一些副作用，例如高血钙浓度。

Fracture-targeted bone regeneration stimulated by parathyroid hormone receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过甲状旁腺激素受体刺激进行的骨折靶向性骨再生对相关申请的交叉引用本申请要求于2016年11月30日提交的美国临时申请No.62/428,492和2017年9月1日提交的美国临时申请No.62/553,313的权益，两者的全部公开内容均为在此通过引用明确地并入本文。专利
一般地，本文公开的各个方面和实施方案涉及由骨相关疾病诱发的疾病/症状的建模、治疗、降低对治疗的抗性、预防，和诊断。实施方案包括治疗骨相关疾病的方法，包括以下步骤：向受试者提供至少一种治疗有效剂量的本文公开的化合物。专利技术背景此部分介绍了可以帮助促进更好地理解本公开的方面。这些陈述应当从此角度来阅读，并且不应理解为承认何为现有技术或不为现有技术。健康骨骼是50-70％矿物质、20-40％有机基质、5-10％水和1-5％脂质的混合物，并且不断地被再循环到新骨中以帮助健康的骨骼来维持其刚性和柔韧性。在此再循环过程的开始，单核细胞接收几个信号，促使它们分化成破骨细胞。成骨细胞然后表达核因子κB受体激活剂配体(RANKL)到单核细胞中核因子κB受体激活剂(RANK)表面受体，启动TRAF6级联，使单核细胞定型为破骨细胞生成。然后，成熟的破骨细胞引发健康的分解代谢骨吸收。当间充质干细胞(MSC)被BMP-2/Runx2和Wnt/β-连环蛋白途径刺激成为成骨细胞时，合成代谢过程开始。接下来，成熟的成骨细胞沉积类骨质，其是主要由I型胶原构成的骨质基质组分，其矿化并成为新骨。在美国，骨折的年频率为约630万。仅这一点就是我们医疗保健系统的主要负担。婴儿潮一代的成熟以及发达国家大部分人口的普遍老龄化加剧了此问题。随着婴儿潮增加骨质疏松的频率，复杂和危及生命的骨折的频率将急剧增加。到2040年，单独的髋部骨折预计将增加160％至500,000/年。即使目前在21世纪，那些65岁及以上患有髋部骨折的人中约四分之一会因受伤后一年内不动相关的并发症而死亡。这提出了关键的公共健康问题。目前对骨折的临床治疗通常不包括使用位点特异性合成代谢药物。事实上，批准临床用于此类骨折的仅有药物是BMP-2(仅批准用于胫骨创伤)和BMP-7(停用)，它们局部应用并用于治疗开放性长骨骨折和脊柱融合。当考虑到合成代谢物的使用85％是标签外时，明显需要更广泛地应用合成代谢药物来治疗诸如骨质疏松性骨折等骨质疾病。(Ong,K.L.etal.,Spine35(2010)1794–1800)。FDA仍然明智地继续限制对已经开放并有感染风险的骨折的局部施用药物的批准使用。该限制使得治疗这些类型的骨折的临床相关方法成为需要。因此，期望具有系统性施用但是靶向骨折部位的骨折治疗药物。专利技术概述第一实施方案包括至少一种式X-Y-Z的化合物，或其药学上可接受的盐，或其代谢物，其中X是至少一种调节至少一种甲状旁腺激素受体活性的试剂；Z是至少一种骨靶向分子；且Y是连结和/或连接X和Z的接头。在一些实施方案中，X是至少一种增强至少一种甲状旁腺激素受体活性的试剂。与这些实施方案一致，Z是至少一种与羟磷灰石和/或生骨(rawbone)结合的带负电荷的寡肽或其等同物。第二实施方案包括根据第一实施方案的化合物，其中X是至少一种多肽，所述多肽与全长甲状旁腺激素相关肽(SEQIDNO:12)具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、和/或100％序列同一性，与全长甲状旁腺激素(SEQIDNO:13)具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和/或100％序列同一性，和/或与全长阿巴帕肽(abaloparatide)或其类似物具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和/或100％的同一性；Y是至少一种与全长甲状旁腺激素相关肽或甲状旁腺激素的氨基酸残基35-40、35-41、35-42、35-43、35-44、35-45、35-46、35-47、35-48、35-49、35-50、35-51、35-52、35-55、35-84、41-44、41-45、41-46、41-47、41-48、41-49、41-50、和/或41-84包含至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和/或100％序列同一性的多肽，和/或至少一种组织蛋白酶K敏感多肽；和Z是至少一种包含约4或更多，约4至约100，约4至约50，4至约20，约4至约15，约4至约10个酸性氨基酸残基的多肽，多聚磷酸盐、2-氨基己二酸(氨基己二酸)或其衍生物，和/或阿屈膦酸盐或其衍生物。在一些实施方案中，Z是至少一种包含约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和/或30个酸性氨基酸残基的多肽，多聚磷酸盐，2-氨基己二酸或其衍生物，和/或阿屈膦酸盐或其衍生物。在其他实施方案中，Z是与羟磷灰石和/或生骨结合的至少一个带负电的寡肽或其等同物。在一些实施方案中，X是至少一种多肽，其包括下述多肽，所述多肽与全长甲状旁腺激素相关肽(SEQIDNO:12)具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和/或100％序列同一性，与全长甲状旁腺激素(SEQIDNO:13)具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、和/或100％序列同一性，和/或与全长阿巴帕肽或其类似物具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％,和/或100％同一性；Y是至少一种多肽，其包括下述多肽，所述多肽与全长甲状旁腺激素相关肽或甲状旁腺激素的氨基酸残基35-40、35-41、35-42、35-43、35-44、35-45、35-46、35-47、35-48、35-49、35-50、35-51、35-52、35-55、35-84、41-44、41-45、41-46、41-47、41-48、41-49、41-50、和/或41-84包含至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、和/或100％序列同一性，和/或至少一种组织蛋白酶K敏感多肽；且Z是至少一种多肽，其包括包含约4或更多，约4至约100，约4至约50，约4至约20，约4至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其包含：式X‑Y‑Z的化合物；其中：X是至少一种调节甲状旁腺激素受体活性的试剂；Z是至少一种骨靶向分子；和Y是连结和/或连接X和Z的接头；或其药学上可接受的盐，或其代谢物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.30 US 62/428,492;2017.09.01 US 62/553,3131.化合物，其包含：式X-Y-Z的化合物；其中：X是至少一种调节甲状旁腺激素受体活性的试剂；Z是至少一种骨靶向分子；和Y是连结和/或连接X和Z的接头；或其药学上可接受的盐，或其代谢物。2.根据权利要求1的化合物，其中：X是至少一种多肽，所述多肽与全长甲状旁腺激素相关肽(SEQIDNO:12)具有至少80％序列同一性，与全长甲状旁腺激素(SEQIDNO:13)具有至少80％序列同一性，和/或与全长阿巴帕肽(abaloparatide)或其类似物具有至少80％同一性；Y是至少一种与全长甲状旁腺激素相关肽或甲状旁腺激素的氨基酸残基35-40、35-41、35-42、35-43、35-44、35-45、35-46、和/或35-84包含至少80％序列同一性的多肽，和/或至少一种组织蛋白酶K敏感多肽；和Z是至少一种包含4个或更多个酸性氨基酸残基的多肽、多聚磷酸盐、氨基己二酸或其衍生物，和/或阿屈膦酸盐或其衍生物。3.根据权利要求1和2中任一项的化合物，其中：X是至少一种与SEQIDNO:1、2、3、4、5、6、7、8、和9具有至少80％序列同一性的多肽；Y是至少一种与全长甲状旁腺激素相关肽的氨基酸残基35-46和/或41-46包含至少80％的序列同一性的多肽；和Z是至少一种包含4个或更多个酸性氨基酸残基的多肽、多聚磷酸盐和/或阿屈膦酸盐或其衍生物。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中：X是至少一种与全长阿巴帕肽或其类似物具有80％同一性的多肽；Y是至少一种与全长甲状旁腺激素相关肽的氨基酸残基35-46包含至少80％序列同一性的多肽；和Z是至少一种包含4个或更多个酸性氨基酸残基的多肽、多聚磷酸盐和/或阿屈膦酸盐或其衍生物。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中：Z是至少一种包含6、7、8、9和/或10个酸性氨基酸残基的多肽。6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述酸性氨基酸残基包含L-或D-天冬氨酸、L-或D-谷氨酸或其组合。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述酸性氨基酸残基还包含分支氨基酸和/或氨基酸支链。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中：Y是至少一种包含式Gly-Gly-Pro-Nle的多肽，其中Nle包含正亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和/或其等同物。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中式X-Y-Z的化合物是至少一种与SEQIDNO:10和/或SEQIDNO:11具有至少80％、90％和/或95％序列同一性的多肽。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中式X-Y-Z的化合物是至少一种具有SEQIDNO:10和/或SEQIDNO:11的多肽。11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中X是甲状旁腺激素受体1的至少一种激动剂。12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中X是至少一种多肽，所述多肽与全长甲状旁腺激素相关肽(SEQIDNO:12)的前13个氨基酸具有至少80％序列同源性，与全长甲状旁腺激素(SEQIDNO:13)的前13个氨基酸具有至少80％序列同源性，和/或与SEQIDNO:3的前13个氨基酸具有至少80％同源性。13.治疗骨相关疾病的方法，该方法包括以下步骤：向受试者提供至少一种治疗有效剂量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或代谢物。14.根据权利要求13的方法，其中所述受试者包括人、动物、细胞和/或组织。15.根据权利要求13和14中任一项的方法，其中所述骨相关疾病包括骨质减少、骨质疏松、类风湿性关节炎、血液学、自身免疫、移植物排斥和/或骨折。16.根据权利要求13-15中任一项的方法，权利要求1-10中任一项的化合物的有效剂量包含0.001nmol/kg/天至1000nmol/kg/天、0.01nmol/kg/天至1000nmol/kg/天、0.1nmol/kg/天至1000nmol/kg/天、1nmol/kg/天至50...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS洛，SA洛，J尼尔森，
申请(专利权)人：珀杜研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US