【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于细胞疗法的基于靶向性配体-有效负载的药物递送交叉引用本申请要求2017年2月17日提交的根据35U.S.C.§119(e)的美国临时申请62/460,118的权益。该申请的内容明确完整并入本文。专利
本公开提供了用于细胞疗法的药物递送平台。特别地，工程化蛋白质与携带至少一种药物有效负载的高亲和力配体偶联，以通过工程化蛋白质被移植的细胞内化，从而调节移植的细胞疗法效果。专利技术背景在过去的几十年中，在本领域中已经在细胞类型、递送方法和合适的疾病模型方面取得了巨大进步。就细胞类型而言，目前的细胞疗法可大致分类为嵌合抗原受体(CAR)、用于肿瘤模型的细胞和基于干细胞的再生医学。CART，也称为嵌合T细胞受体、嵌合免疫受体或人工T细胞受体，使免疫效应细胞(通常为T细胞或NK细胞)能够识别具有相应抗原的靶细胞并行使其细胞毒性活性。CAR-T技术的出现和发展为某些类型的癌症提供了希望，这使CAR-T成为生物医学研究和临床研究两者的领域的超级明星。再生医学是一个改变游戏规则的医学领域，具有完全治愈受损组织和器官的潜力，为那些患有目前无法修复的状况的人提供解决方案和希望。发育和细胞生物学、免疫学和其他领域的进步为改进现有的再生疗法和开发新的疗法提供了新的机会。干细胞具有通过称为分化的过程发展成许多不同类型的细胞的能力，例如皮肤细胞、脑细胞、肺细胞等。干细胞是再生医学的关键组成部分，因为它们为新的临床应用打开了大门。多种干细胞(包括成体和胚胎干细胞)可用于再生医学。此外，在再生医...
【技术保护点】
1.用于细胞疗法的药物递送平台，其包含：/na.用于移植的靶细胞上的工程化蛋白质，其中所述工程化蛋白质包含第一组分和第二组分，所述第一组分和所述第二组分通过肽接头连接，所述第一组分是非膜蛋白，所述第二组分是膜锚定的肽或蛋白质；/nb.至少一种与接头缀合的小配体，其中所述至少一种小配体对所述工程化蛋白质的至少一种组分具有内在的高亲和力；和/nc.至少一种与所述接头缀合的药物有效负载，其中当所述小配体结合所述工程化蛋白质的至少一种组分时，所述药物有效负载与所述靶细胞缔合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170217 US 62/460,1181.用于细胞疗法的药物递送平台，其包含：
a.用于移植的靶细胞上的工程化蛋白质，其中所述工程化蛋白质包含第一组分和第二组分，所述第一组分和所述第二组分通过肽接头连接，所述第一组分是非膜蛋白，所述第二组分是膜锚定的肽或蛋白质；
b.至少一种与接头缀合的小配体，其中所述至少一种小配体对所述工程化蛋白质的至少一种组分具有内在的高亲和力；和
c.至少一种与所述接头缀合的药物有效负载，其中当所述小配体结合所述工程化蛋白质的至少一种组分时，所述药物有效负载与所述靶细胞缔合。
2.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述药物有效负载是成像剂。
3.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述药物有效负载是细胞毒性药物。
4.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述药物有效负载是基因表达调节剂。
5.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述药物有效负载是所述细胞活性的调节剂。
6.根据权利要求2所述的药物递送平台，其中所述成像剂选自下组：荧光染料罗丹明、荧光素和S0456。
7.根据权利要求2所述的药物递送平台，其中成像剂选自下组：放射性同位素螯合成像部分、EC20螯合头、NOTA和DOTA。
8.根据权利要求3所述的药物递送平台，其中所述细胞毒性药物选自下组：微管溶素、DM1、DM4和奥利斯他汀。
9.根据权利要求4所述的药物递送平台，其中所述调节剂选自下组：达沙替尼、MEK1/2抑制剂和PI3K抑制剂。
10.根据权利要求4所述的药物递送平台，其中所述调节剂选自下组：HDAC抑制剂、激酶抑制剂和代谢抑制剂。
11.根据权利要求4所述的药物递送平台，其中所述调节剂选自下组：GSK3β抑制剂、MAO-B抑制剂和Cdk5抑制剂。
12.根据权利要求4所述的药物递送平台，其中所述调节剂是RORγt激动剂。
13.根据权利要求4所述的药物递送平台，其中所述药物有效负载是siRNAmi181a1。
14.根据权利要求4所述的药物递送平台，其中所述药物有效负载是磷酸酶抑制剂，包括但不限于针对SHP1/2、TC-PTP的抑制剂。
15.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中当所述小配体结合所述工程化蛋白质的至少一种组分时，所述药物有效负载被所述靶细胞进一步内化。
16.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中连接所述小配体和所述有效负载药物的接头选自下组：
17.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述工程化蛋白质组分选自下组：叶酸受体α(FRa)、叶酸受体β(FRb)、尿激酶受体(uPAR)、FK506结合蛋白(FKBP)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、针对异硫氰酸荧光素的单链可变片段(针对FITC的scFv)和针对二硝基酚的单链可变片段(针对DNP的scFv)。
18.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述小配体选自下组：
19.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述第一组分是FKBP，所述第二组分是对所述第一组分赋予糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚的肽，并且所述小配体是FK506或其衍生物。
20.根据权利要求18所述的药物递送平台，其中所述第二组分是全长或截短的叶酸受体(FR)。
21.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述肽接头是SGGGS的至少一个区段。
22.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述工程化蛋白质选自下组：SEQIDNO:1-2。
23.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述工程化蛋白质选自下组：SEQIDNO:12-15。
24.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述用于移植的靶细胞是免疫细胞。
25.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述用于移植的靶细胞是表达选自SEQIDNO:3-4的氨基酸序列的CART细胞。
26.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述小配体缀合物具有式I：
27.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述用于移植的靶细胞是经设计的用于合成患者缺乏的生物化学物质的干细胞、祖细胞或移植细胞。
28.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述用于移植的靶细胞是嵌合抗原受体(CAR)T细胞。
29.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述小配体进一步与荧光染料或放射性探针缀合。
30.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述小配体进一步与内源基因表达的调节剂缀合。
31.根据权利要求1所述的药物递送平台，其中所述小配体进一步与转导的转基因表达的...
【专利技术属性】
技术研发人员：PS洛，M斯里尼瓦萨劳，B张，
申请(专利权)人：珀杜研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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