使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物制造技术

本发明专利技术所述的用于治疗需治疗对象的前列腺癌的方法和组合物。所述前列腺癌可以是对去势治疗有抗性的和对雄激素受体拮抗剂有抗性的前列腺癌。该方法可以包括向对象给予式II的CYP17裂解酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2013年8月12日递交的美国临时专利申请61/865,038，2014年5月8日递交的美国临时专利申请61/990,570和2014年5月22日递交的美国临时专利申请62/002,110的优先权，其全部内容在此通过引用并入本申请。专利技术背景癌症是人类健康的主要负担，估计占每年全部死亡人数的13％。特别是，几种常见的癌症和疾病都与雄激素激素信号相关联，例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌和多囊卵巢病。例如，前列腺癌(PCa)是男性的第二大常见癌症。大多数前列腺癌导致的死亡是由于转移性疾病的发展，其对常规雄激素剥夺疗法没有响应。自1940年以来，雄激素剥夺疗法一直是患有前列腺癌的对象的标准治疗方法。尽管阻断了雄激素，大多数对象最终仍出现病情恶化。多年来该疾病的晚期阶段被称为“激素不敏感性前列腺癌”或“雄激素非依赖性前列腺癌”。已经很清楚，雄激素剥夺治疗后出现的前列腺癌仍依赖于雄激素。存活的前列腺癌细胞获得了导入低水平的循环雄激素(从肾上腺表达)的能力，变得对这些低水平的睾酮敏感得多，并且在前列腺癌细胞本身内部实际上合成了睾酮。前列腺癌的这个阶段，现在被称为“去势抵抗性前列腺癌”或CRPC。识别对前列腺癌的治疗可能会有响应或正在响应的那些患者是对这种疾病进行医疗管理的目标。虽然目前的临床指导原则都集中在症状、前列腺特异性抗原(PSA)的血液水平和成像研究上，但其它生物标记物也可能对临床决策有用。仍需要针对该疾病的生物标记物和它们与识别治疗性化合物的功效或毒性之间的关系，和可以提供关于最可能对治疗剂有响应的患者的识别信息的生物标记物，或用以识别正在接收治疗剂却没有响应的患者(无论是通过原生性或获得性耐药机制)，或预测那些可能会产生不良副作用的患者。专利技术简述下面所列的各生物标记物可以用于，例如，在治疗患者的过程中各个点评估治疗方案。例如，可以使用生物标记物在不同的癌症治疗转变点通过对一个或多个生物标记物或生物标记物群组的分析以识别和优化治疗选择，从而评估治疗方案。生物标记物也可以用于预测在同一患者体内对现有抗癌治疗无反应或缺乏反应以及对盖乐特龙(galeterone)的响应。在一个实施方案中，在前列腺癌的治疗中进行生物标记物检测并将其与盖乐特龙(galeterone)的功效相关联。提供了一种治疗需治疗患者体内疾病的方法，包括：a)确定该疾病是否以雄激素受体的改变形式为特征；和b)如果所述雄激素受体的改变形式存在时，给予所述对象包含治疗有效量的式I化合物的药物组合物，或其药学上可接受/的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药、或溶剂化物；其中R1是H或乙酰基；R2是苯并咪唑。例如，R1是乙酰基，所述化合物是盖乐特龙的前药。例如，R1是H并且R2是苯并咪唑，该化合物为盖乐特龙。本专利技术提供了在需治疗的患者中治疗癌症的方法，其包括：a)从所述患者获得样品，例如循环肿瘤细胞的样品；b)确定雄激素受体的截短形式是否是存在于样品中，例如ARV-7或AR-V567es；和c)如果所述雄激素受体的改变形式存在时，给予所述对象包含治疗有效量的式I化合物的药物组合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药、或溶剂化物；其中R1是H或乙酰基；R2是苯并咪唑。例如，R1是H，R2是苯并咪唑，化合物是盖乐特龙。在一些实施方案中，雄激素受体的改变形式是缺乏配体结合域的截短的AR，例如ARV-7。所述确定可以包括，例如，使用能结合雄激素受体的配体结合域的抗体，从而所述抗体结合的缺失导致信号缺失。所述确定还可以包括使用两种抗体，例如一个用于AR的NH2端并且另一个用于AR的COOH端(配体结合域)，以区分或获得存在NH2端与不存在COOH端(配体结合)的比率。在一个优选的实施方案中，分析结果是相同的对象样品中的NH2端和C-端的抗体检测信号的比率。所述确定还可以包括通过定量或定性的核酸扩增或通过基因表达分析来检测缺乏配体结合域的截短的AR。在一个实施方案中，对缺乏配体结合域的截短AR的检测是来自患者或对象的样品，例如其中已经对所述患者/对象样品进行了循环肿瘤细胞富集。在另一个实施方案中，对患者/对象样品进行了循环DNA富集。在又一个优选实施方案中，所述患者/对象样品是肿瘤活检或组织样品。在一些实施方案中，所述疾病是前列腺疾病，例如前列腺癌。前列腺癌可以是去势抗性的。在某些情况下，对象已经经历过去势治疗，例如化学去势或外科去势，或已经历雄激素受体拮抗剂治疗或减少新生雄激素产生的治疗，例如干扰类固醇通路，例如CYP-17裂解酶抑制剂，或联合治疗。在一些实施方案中，所述疾病是癌症，诸如卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌或乳腺癌。所述癌症可以是对抗雄激素剂(如雄激素受体拮抗剂)有抗性的，例如对恩杂鲁胺(enzalutamide)或比卡鲁胺(bicalutamide)或ARN-509有抗性。所述癌症可以是对CYP17裂解酶抑制剂有抗性的，例如，对阿比特龙(abiraterone)有抗性。所述癌症可以是对紫杉烷有抗性，例如多西紫杉醇或卡巴他赛。在一些实施方案中，所述疾病对雄激素依赖。患者可以确定为具有突变的雄激素受体，例如截短的AR如AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V567es、AR-V6、或AR-V7。突变的AR可以携带点突变，例如T877A(T878A)、D879G(D878G)、W741C、W741L、M749L、R629Q、G142V、P533S、T575A、H874Y或F876L。本专利技术还提供一种优化对需治疗患者体内疾病的治疗的方法，包括：识别正使用治疗方案对疾病进行治疗的患者，其中所述治疗方案包括给予式I的化合物：或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药、或溶剂化物；其中R1是H或乙酰基；R2是苯并咪唑；确定至少一个生物标记物的状态；以及基于对所述生物标记物的确定，维持或修改治疗方案。在一个优选的实施方案中，R1是H并且R2是苯并咪唑。例如，所述生物标记物是雄激素受体的表达水平或功能，例如野生型或突变的AR。突变的AR可以是剪接变体和/或截短的AR，包括AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V567es、AR-V6、或AR-V7。突变的AR可以是具有点突变的AR，包括但不限于，T877A(T878A)、D879G(D878G)、W741C、W741L、M749L、R629Q、G142V、P533S、T575A、H874Y、F876L。在一些实施方案中，所述疾病是前列腺疾病，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需治疗患者体内疾病的方法，所述方法包括：a.获取来自所述患者的样品，b.确定所述样品中是否存在雄激素受体的改变形式；以及，c.如果存在所述雄激素受体的改变形式，对所述对象给予一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受/的盐、N‑氧化物、活性代谢物、前药、或溶剂化物；其中R1是氢或乙酰基；并且R2是苯并咪唑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.12 US 61/865,038;2014.05.08 US 61/990,570;1.一种治疗需治疗患者体内疾病的方法，所述方法包括：
a.获取来自所述患者的样品，
b.确定所述样品中是否存在雄激素受体的改变形式；以及，
c.如果存在所述雄激素受体的改变形式，对所述对象给予一种药物组合物，所述药物
组合物包含治疗有效量的式I化合物，
或其药学上可接受/的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药、或溶剂化物；其中R1是氢或乙酰
基；并且R2是苯并咪唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是乙酰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1是H并且R2是苯并咪唑。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是前列腺疾病。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述前列腺疾病是前列腺癌。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述前列腺癌是对去势治疗有抗性的前列腺癌。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是癌症。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌或乳腺癌。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病是雄激素依赖性的。
10.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述疾病或癌症对治疗物有抗性。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述样品是全血样品，组织样品，肿瘤组织样品，
或活组织检查样品。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗物是抗雄激素剂。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗雄激素剂是雄激素受体拮抗剂。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗雄激素剂是恩杂鲁胺(enzalutamide)、比
卡鲁胺(bicalutamide)或ARN-509。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗物是阿比特龙(abiraterone)。
16.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗物是紫杉烷。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述紫杉烷是多西他赛(docetaxel)。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述紫杉烷是卡巴他赛(cabazitaxel)。
19.根据权利要求4所述的方法，其中所述前列腺癌对去势治疗有抗性。
20.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述对象已经经历过去势治疗。
21.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述对象已经经历过雄激素受体拮
抗剂治疗。
22.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述对象已经经历过去势治疗和雄
激素受体拮抗剂治疗。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述突变的雄激素受体是截短的AR的变体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述截短的AR是ARV-7(AR3)。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述截短的AR是AR-V567es。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述突变的AR携带点突变。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述点突变是F876L。
28.一种优化对需治疗患者体内疾病的治疗的方法，所述方法包括：
a.识别患者患者正使用治疗方案对疾病进行治疗的患者，其中所述治疗方案包括给予
式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、活性代谢物、前药、或溶剂化物；其中R1是氢或乙酰
基；并且R2是苯并咪唑；
b.获取来自患者的样品，并测定所述样品中至少一个生物标记物的状态；以及
c.基于对所述生物标记物的测定，维持或修改治疗方案。
29.根据权利要求28所述的方法，其中R1是H并且R2是苯并咪唑。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述生物标记物是雄激素受体的表达...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·杰克彼，V·恩雅，A·佐贝蒂，K·弗兰特，E·科里，
申请(专利权)人：托凯药业股份有限公司，马里兰大学巴尔的摩分校，华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US