通过免疫纳米疗法靶向抗原呈递细胞制造技术

本发明专利技术提供了用于将纳米载体传送至免疫系统的细胞的组合物和系统。本发明专利技术提供了能够刺激Ｔ细胞和／或Ｂ细胞中的免疫应答的纳米载体。本发明专利技术提供了包含免疫特征表面的纳米载体。该纳米载体在施用于患者时能够靶向抗原呈递细胞。本发明专利技术提供了包含纳米载体的药物组合物。本发明专利技术提供了设计、制造和使用纳米载体及其药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过免疫纳米疗法靶向抗原呈递细胞相关申请本申请是2008年10月12日提交的PCT申请系列No.PCT/US08/011932的部分继续，并且要求其优先权。本申请还要求2009年4月22日提交的美国专利申请系列号12/428,381的优先权。在此将上述申请的全部内容引入作为参考。政府支持本专利技术是在由NIH授予的GrantNos.EB003647、AI072252和AI069259的政府支持下进行的。政府在本专利技术中具有一定的权利。
技术介绍
很多现有的对抗微生物病原体的疫苗包含病原微生物的活减毒或非剧毒株。很多疫苗包含杀灭的或其他灭活的微生物。其它疫苗利用病原体裂解物的纯化成分，如表面碳水化合物或重组病原体衍生的蛋白。利用活减毒的或灭活的病原体的疫苗通常产生有力的免疫应答，但是它们的用途有局限性。例如，活的疫苗株有时候会引起传染性病状，尤其是施用于免疫受损的受体时。此外，很多病原体，特别是病毒，它们的基因组经受了持续快速的突变，这使其能够逃脱针对抗原上不同的疫苗株的免疫应答。鉴于疫苗产生的困难，很多疫苗供应严重短缺。例如，2007年10月美国发生了流感、水痘和甲肝疫苗的短缺。在一些情况下，疫苗短缺的发生是由于没有足够的生产商将其设备投入到疫苗生产以维持需求。在一些情况下，疫苗短缺是由于疫苗效力低造成的，这意味着必须向每个个体施以很大数量的疫苗产品以达到预防性效果。例如，一些疫苗不能作为完整生物体施用(即使是减毒的或杀灭的)，因为它们引起传染性病状。替代地，这样的疫苗通常包含纯化的病原体成分，其通常导致效力小得多的免疫应答。因此，本领域对生产高免疫原性、有效疫苗的系统和方法存在着需求。对能够有效地诱导长效免疫应答的改良疫苗组合物也存在着需求。为了治疗和预防传染性疾病，对高免疫原性但不引起疾病的改良疫苗组合物存在着需求。
技术实现思路
本专利技术提供了用于调节免疫系统的合成纳米载体。合成纳米载体包含一个或多个表面。在一些具体实施方案中，至少一个表面包含免疫特征表面。任选，本专利技术的合成纳米载体含有一种或多种免疫调节剂、免疫刺激剂和靶向剂(本文中也称为“靶向部分”)。免疫调节剂诱导B和/或T细胞中的免疫应答。免疫刺激剂帮助刺激免疫系统(以一种最终能够加强、抑制、引导或重引导免疫应答的方式)。免疫特征表面识别一个或多个与抗原呈递细胞相关的目标。任选的靶向剂识别一个或多个与特定的器官、组织、细胞和/或亚细胞位点相关的目标。在一些具体实施方案中，合成纳米载体包含如下的表面：该表面包含含量能给部分有效提供体液应答的多个部分。例如，将合成纳米载体施用于患者时，获得体液应答。纳米载体在预防和/或治疗那些通过免疫系统调节而易于治疗的疾病、失调或症状的药物制剂和药盒中是有用的。这样的症状包括那些通过特异性或非特异性加强免疫应答、特异性或非特异性抑制免疫应答或特异性或非特异性引导/重引导免疫应答而调节的疾病、失调或症状。如本专利技术中将更详细描述的免疫特征表面，为将纳米载体特异性地靶向抗原呈递细胞(APC)作好了准备。特别地，免疫特征表面为纳米载体高亲合力地结合APC表面作好了准备。此外，高亲合力结合特异于APC细胞。例如，在一些具体实施方案中，本专利技术的纳米载体能够特异性地靶向被膜下淋巴窦巨噬细胞(SCS-Mph)。施用于患者时，这样的纳米载体聚集在淋巴结的被膜下淋巴窦区域。在其他具体实施方案中，本专利技术的纳米载体能够特异性地靶向树突细胞并引发T-细胞应答。在一些优选的具体实施方案中，免疫特征表面提供了纳米载体与APC表面的低亲和性、高亲合力结合。在一些具体实施方案中，包含免疫特征表面的纳米载体呈现出与APC的特定低亲和性高亲合力结合，但未提供这样的与其他类型细胞的结合。本专利技术中将提供免疫特征表面的更多详细内容。免疫特征表面与目标APC的能力是施用于患者时，使得本专利技术的纳米载体可以将免疫刺激剂和免疫调节剂传送至B-细胞和/或T-细胞的关键特征。这种传送使得本专利技术的纳米载体可以引发免疫系统应答，或增强免疫系统应答。在一些具体实施方案中，本专利技术的合成纳米载体包含如下的表面：该表面包含含量能给部分有效提供体液应答的多个部分。如本领域技术人员所认识到的，免疫系统调节在如下情况中尤其有用，其中，与医学治疗相关的情况，如，例如，用于预防和/或治疗传染病、癌症、自体免疫疾病(包括类风湿性关节炎)，与移植相关的免疫抑制，以改善移植排斥，抵抗令人上瘾的物质的免疫，以及对抗生物危害物和其它毒性物质的免疫。免疫系统调节作为工业和学术研究环境中的工具也是有用的，例如，如，免疫动物以生产抗体。本专利技术的一个方面是提供疫苗。根据本专利技术的疫苗通常含有抗原。在一个具体实施方案中，抗原通过共价或非共价方式与纳米载体物理“结合”。非共价键包括，例如，离子键、疏水键、物理截留等，以下将全部进行更详细的描述。将这样自身携带抗原的纳米载体包括在以下称为疫苗纳米载体的范畴内。在另一个具体实施方案中，纳米载体具有与之结合的免疫刺激剂，以用于增强、抑制、引导或重引导免疫应答，优选为对抗原的免疫应答。在这种情况下，抗原可以与结合试剂的纳米载体(载体上结合了免疫刺激剂)制备物混合以形成疫苗。当然抗原也可以与纳米载体结合，包括下面所讨论的，结合了免疫刺激试剂的相同纳米载体。抗原也可以是免疫特征表面的一部分。在很多情况下，本专利技术的制备物将包括一个或多个纳米载体。在一些具体实施方案中，制备物包括具有免疫特征表面的纳米载体，其中纳米载体结合免疫调节剂、免疫刺激剂和靶向剂中的一种或多种，但不是全部。在一些具体实施方案中，制备物是纳米载体的混合物，其具有携带免疫调节剂、免疫刺激剂和靶向剂中的一种或多种，但不是全部的亚群体。在一些具体实施方案中，制备物是不同纳米载体的混合物，每种纳米载体携带免疫调节剂、免疫刺激剂和靶向剂中的一种或多种，但不是全部。制备物同样可以是纳米载体中的一个，其中每个纳米载体具有与之结合的全部免疫调节剂、免疫刺激剂和靶向剂。在这种情况下，纳米载体自身，除了它们输送的试剂之外，可以是相同或不同的。在此提及的靶向剂(并且本专利技术中将更详细地描述)是，例如，B-细胞靶向部分或T-细胞靶向部分。将认识到，在整个本专利技术的公开内容中，这些部分是除存在于免疫特征表面上的多个部分以外的并且提供纳米载体靶向APC的部分。重要的是，发现本专利技术的纳米载体对于刺激免疫系统是强有力的。重要的是，发现纳米载体可以被制成，从免疫学观点来看，是模拟暴露于自然界中的抗原时或在疫苗技术之前免疫系统所“看到”的情况的改进。在这个方面，出乎意料地发现了如果与纳米载体共价结合，佐剂的活性会显著增强。还出乎意料地发现了纳米载体的免疫特征表面甚至能够在没有特定细胞靶向剂的情况下帮助将免疫调节剂或免疫刺激剂靶向合适的免疫细胞。本文中描述的系统允许以产生改善的免疫调节的方式操作那些影响免疫系统的参数。本专利技术的一个重要方面是可以控制纳米载体的尺寸、试剂密度、靶向程度和位置、降解和试剂释放等。本专利技术的众多方面实现这些益处中的一个或多个，以下将更详细地描述。特别地，以下描述了免疫调节制备物，这样的制备物的合成纳米载体成分，特异性和优选的纳米载体，特异性和优选的免疫调节剂、免疫刺激剂和靶向剂，本专利技术纳米载体的成分部分和构建模块，以及制造这本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种组合物，其包含：（１）具有至少一个表面的合成纳米载体，其中所述合成纳米载体的第一个表面包含免疫特征表面；和（２）药物学上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】USPCT/US2008/0119322008年10月12日1.一种组合物，其包含：1)合成纳米载体；和2)药物学上可接受的赋形剂；其中所述合成纳米载体是由亲水性-疏水性的两性聚合物自组装成的，其中一些聚合物具有结合至两性聚合物亲水性聚合物末端的部分，从而形成免疫特征表面，和对抗体的结合相比较，所述免疫特征表面以高亲合力且低亲和性结合抗原呈递细胞表面，其中所述的抗体特异于抗原呈递细胞的表面受体，其中第一部分是T细胞抗原或B细胞抗原；还包含免疫刺激剂来促进对抗原的耐受，其中所述的免疫刺激剂选自：免疫抑制剂、和诱导调节性T细胞的试剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述部分以获得至少10％的在抗原呈递细胞结合试验中对于单克隆抗体观察到的最大固定化需要的密度相等或更高的密度存在，只要在抗原呈递细胞结合试验中，对于所述部分的半最大结合密度是对于单克隆抗体的半最大结合密度的至少两倍。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述部分以获得至少20％的在抗原呈递细胞结合试验中对于单克隆抗体观察到的最大固定化需要的密度相等或更高的密度存在。4.根据权利要求2所述的组合物，其中对于所述部分的半最大结合密度是对于单克隆抗体的半最大结合密度的至少四倍。5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述抗原呈递细胞结合试验包括：a)制备一系列底物，其具有一系列表面涂层密度的涂层功能性部分，其中所述功能性部分能够结合树突细胞或被膜下淋巴窦巨噬细胞表面受体；b)将一系列底物暴露于树突细胞或被膜下淋巴窦巨噬细胞的单细胞悬浮液，持续预定的时间段；c)从一系列底物中除去未粘附的抗原呈递细胞，并将粘附的抗原呈递细胞固定于一系列底物；d)对于一系列底物中的每种底物，定量每单位表面积的粘附抗原呈递细胞数量；e)将来自d)的结果相对功能性部分的涂层密度作出曲线；f)通过测定一系列底物的每单位表面积的粘附抗原呈递细胞的最大数量来获得最大固定化的值；和g)通过测定提供50％最大值的表面涂层密度来获得半最大结合密度的值。6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述单克隆抗体是抗-CD1c(BDCA-1)克隆AD5-8E7或大鼠抗-小鼠CD169克隆3D6.112。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫特征表面包含B-细胞抗原。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫特征表面包含多个不同的部分。9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫特征表面包含一个或多个部分，当所述一个或多个部分在pH为7.2-7.4的缓冲水溶液中时，其为带正电、带负电或中性的。10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫刺激剂、或抗原：i)在所述免疫特征表面上；ii)位于所述纳米载体的第二表面上；或iii)包埋在所述纳米载体的核心区域内。11.根据权利要求1所述的组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·史，
申请(专利权)人：麻省理工学院，
类型：发明
国别省市：US