包含特异性识别ＣＤ３８的抗体和长春新碱的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有特异性识别CD38的抗体和长春新碱的抗肿瘤组合本专利技术涉及在瘤形成疾病的治疗中在治疗上有用的针对CD38的单克隆抗体和长春新碱的组合。⑶38是一种45kD的II型跨膜糖蛋白，具有长的C端胞外结构域和短的N端胞质结构域。⑶38蛋白是一种双功能胞外酶，能催化NAD+转变成环ADP-核糖(cADPR)而且还将CADI3R水解成ADP-核糖。⑶38在许多造血恶性肿瘤中上调且与这些疾病有牵连。特异性识别CD38 的单克隆抗体 38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31 和 38SB39 记载于PCT申请W02008/047M2。所述抗⑶38抗体能够通过三种不同细胞毒性机制来杀死CD38+细胞，即诱导凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(⑶C)。另外，这些抗体能够直接诱导⑶38+细胞凋亡，甚至在没有基质细胞或基质衍生细胞因子存在的情况下。长春新碱是一种在化疗中使用的生物碱。仍然需要新的且有效的能在癌症治疗中使用的药物。现在发现及对于本专利技术，人源化抗CD38抗体的功效在其与至少一种在抗癌治疗中在治疗上有用的物质组合施用时可得到相当大地改善，所述物质具有与人源化抗CD38 抗体之一相同或不同的机制且在本专利技术中限定为长春新碱。术语“抗体”在本文中以最广义使用，而且具体涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)(任何同种型的，诸如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)、多克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、和抗体片段。典型的IgG抗体由通过二硫键相连接的两条相同的重链和两条相同的轻链构成。每条重和轻链含有一个恒定区和一个可变区。每个可变区含有三个称作“互补决定区”(“CDR”)或“高变区”的区段，它们主要负责对抗原的表位的结合。自N端起按顺序编号，它们通常称作⑶R1、⑶R2、和⑶R3。可变区中⑶R以外较高度保守的部分称作“构架区”。如本文中使用的，“VH”或“VH”指抗体的免疫球蛋白重链，包括FV、SCFV、dSFV、Fab、 Fab'或F(ab' )2片段的重链的可变区。提到或“VL”指抗体的免疫球蛋白轻链，包 Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab' )2片段的轻链的可变区。38SB13抗体包含至少一条具有由SEQ ID NO 50组成的氨基酸序列的重链和至少一条具有由SEQ ID NO :38组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯具有由SEQ ID NO :1，2和3组成的氨基酸序列的⑶R且所述轻链包含三个序贯具有由SEQ ID NO :4，5和 6组成的氨基酸序列的CDR。38SB18抗体包含至少一条具有由SEQ ID NO 52组成的氨基酸序列的重链和至少一条具有由SEQ ID NO :40组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯具有由SEQ ID NO :7，8和9组成的氨基酸序列的⑶R且所述轻链包含三个序贯具有由SEQ ID N0:10,11 和12组成的氨基酸序列的⑶R。38SB19抗体包含至少一条具有由SEQ ID NO 54组成的氨基酸序列的重链和至少一条具有由SEQ ID NO :42组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯具有由SEQ ID NO 13,14和15组成的氨基酸序列的⑶R且所述轻链包含三个序贯具有由SEQ ID NO :16， 17和18组成的氨基酸序列的⑶R。38SB30抗体包含至少一条具有由SEQ ID NO 56组成的氨基酸序列的重链和至少一条具有由SEQ ID NO :44组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯具有由SEQ ID NO 19，20和21组成的氨基酸序列的⑶R且所述轻链包含三个序贯具有由SEQ ID NO :22， 23和M组成的氨基酸序列的⑶R。38SB31抗体包含至少一条具有由SEQ ID NO 58组成的氨基酸序列的重链和至少一条具有由SEQ ID NO :46组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯具有由SEQ ID NO 25, 26和27组成的氨基酸序列的⑶R且所述轻链包含三个序贯具有由SEQ ID NO 28, 29和30组成的氨基酸序列的⑶R。38SB39抗体包含至少一条具有由SEQ ID NO 60组成的氨基酸序列的重链和至少一条具有由SEQ ID NO :48组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯具有由SEQ ID NO 31,32和33组成的氨基酸序列的⑶R且所述轻链包含三个序贯具有由SEQ ID NO :34， 35和36组成的氨基酸序列的⑶R。生成38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、和 38SB39 鼠抗 CD38 抗体的杂交瘤细胞系已经于2006年6月21日保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection, 10801 University Bid, Manassas, VA, 20110-2209, USA),保藏号分别为 PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668、和 PTA-7671 (如 W02008/047242 中记载的)。本文所用术语“人源化抗体，，指最低限度含有来源于非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。人源化的目的是降低要导入人中的异种抗体诸如鼠抗体的免疫原性，同时维持抗体的完全的抗原结合亲和力和特异性。人源化的抗体或适合于不受其它哺乳动物排斥的抗体可使用数种技术诸如表面重塑(resurfacing)和⑶R移植(⑶R grafting)来生成。如本文中使用的，表面重塑技术组合使用分子模拟、统计分析和诱变来改变抗体可变区的非CDR 表面以类似目标宿主的已知抗体的表面。CDR移植技术涉及将互补决定区(例如小鼠抗体的)替代入人构架域中，例如参见WO 92/22653。人源化嵌合抗体优选如下的情况，恒定区和互补决定区(CDR)以外的可变区基本上或唯独地来源于相应的人抗体区，而CDR基本上或唯独地来源于人以外的哺乳动物。用于抗体表面重塑的策略和方法及其它用于降低抗体在不同宿主内的免疫原性的方法披露于美国专利5，639，641，其整体内容通过引用结合到本文中。抗体可使用多种其它技术来人源化，包括CDR移植(EP 0 239 400 ；WO 91/09967 ；美国专利号5，530，101 ； 和 5，585，089)、镶饰(veneering)或表面重塑(EP 0 592 106 ；EP 0 519 596 ；Padlan Ε. Α. ,1991, Molecular Immunology 28 (4/5) :489-498 ；Studnicka G. Μ.等，1994，Protein Engineering, 7 (6) :805-814 ；Roguska Μ. Α.等，1994，PNAS，91 :969-973)、链改组(美国专利号5，565，332)、和鉴定柔性残基(PCT/US2008/074381)。人抗体可通过多种本领域已知方法来制备，包括噬菌体展示法。还可参见美国专利号4，444，887 ；4，716，111 ；5, 545, 806 ； 和 5，814，318 ；及国际专利申请公本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种包含特异性识别ＣＤ３８的抗体和至少长春新碱的药物组合，其中所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ＡＤＣＣ）、和补体依赖性细胞毒性（ＣＤＣ）来杀死ＣＤ３８＋细胞。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·勒热纳，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：FR
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