本发明专利技术提供了监测和检测与肿瘤结合的游离PSA(“fPSA”)的方法，所述方法使用抗体多肽作为雄激素受体信号指示。在特定实施方式中，所述方法可以用于评估抗雄激素和/或一般抗癌治疗的有效性。本发明专利技术还提供了多种涉及与肿瘤结合的或瘤内fPSA特异性抗体的方法和组合物。例如，本发明专利技术提供了组合物，包括药物组合物，其包括抗‑fPSA抗体或者其片段或特征性部分。本发明专利技术进一步提供了多种使用抗‑fPSA抗体和/或组合物的治疗和/或诊断方法。
Free PSA antibodies for the diagnosis, prediction, and treatment of prostate cancer
The present invention provides a method for monitoring and detecting free PSA (\fPSA\) bound to tumors that uses antibody polypeptides as an indication of androgen receptor signaling. In a particular embodiment, the method can be used to assess the effectiveness of an androgen and / or general anticancer treatment. The present invention also provides a variety of methods and compositions relating to tumor bound or intratumoral fPSA specific antibodies. For example, the present invention provides compositions, including pharmaceutical compositions, comprising anti fPSA antibody or fragment thereof or characteristic part. The invention further provides a variety of using anti fPSA antibody and / or composition of the treatment and / or diagnostic method.
【技术实现步骤摘要】
用于前列腺癌的诊断、预测和治疗的游离PSA抗体本申请是申请号为201280063852.4、申请日为2012年10月25日、专利技术名称为“用于前列腺癌的诊断、预测和治疗的游离PSA抗体”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2012/061982的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2011年10月25日，申请号为61/551,195的美国临时申请的优先权，其整体通过引用并入本申请。
技术介绍
前列腺癌是男性中最常诊断出的癌症之一，并且是仅次于肺癌的最常见的导致癌症相关死亡的原因。罹患前列腺癌的风险随着年龄的增大显著增加，特别是在50岁以上的男性中。随着过去的三十年中标志性的人口老龄化和预期寿命的增加，前列腺癌在美国的发生率可能接近六分之一的男性。尽管有大量的研究探讨了前列腺癌的分子原因，但是其仍难以治疗。目前治疗的金标准是手术，通常是将前列腺摘除，再进行放疗或化疗。然而，这些方法并不完全有效并且影响个体恢复性功能的可能性。此外，前列腺癌细胞和转移性前列腺癌细胞能够通过过表达雄激素受体或模拟活化雄激素受体信号的其他适应性突变补偿通过治疗减少的雄激素水平。而且，目前的方法不足以识别和治疗已浸润其他组织(例如淋巴结和骨)的转移性前列腺癌细胞。与作为其来源的前列腺肿瘤一样，转移性前列腺癌细胞保留了雄激素敏感性，并且雄激素的存在驱动了转移性肿瘤生长。专利技术概述本专利技术的实施方式基于一个惊人的发现，即对游离PSA(“fPSA”)具有特异性的单克隆抗体和抗体多肽能够与瘤内的fPSA或与前列腺肿瘤密切结合的其他fPSA结合。与肿瘤结合的fPSA水平能够为肿瘤本身的雄激素受体信号提供高特异性和可定量的检测。因此，根据本专利技术，单克隆抗体或抗体多肽结合到与肿瘤结合的fPSA上有助于在原位监测和/或将雄激素受体信号可视化并且其为抗癌治疗的有效性提供了一种优越的检测措施。与常规的血清PSA检测相比，通过fPSA对雄激素受体信号原位监测提供了明显更好的结果。例如，原位fPSA水平是前列腺癌特异性的，并且如本申请所证实的其与雄激素的应答性和治疗效果直接相关。因此，本申请公开的本专利技术的实施方式提供了检测与肿瘤结合的fPSA的表达的非侵入性方法，其更加清楚地反映了在PSA表达中雄激素受体驱动的改变。而且，在患有弥散性疾病的患者中单克隆抗体和抗体多肽能够检测转移灶并且能够区分恶性和非恶性疾病。此外，单克隆抗体和抗体多肽针对与肿瘤结合的fPSA的结合特异性能够用在直接针对前列腺肿瘤或转移位点的靶向疗法中(例如化疗、放射性同位素的递送或基因疗法)。本专利技术的实施方式提供了用于原位监测对前列腺癌的治疗或疗法的应答的方法。在特定实施方式中，所述方法包括给予与游离PSA(“fPSA”)的表位结合的抗体多肽；确定治疗前在主体的肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平；给予主体前列腺癌治疗或疗法；再次给予与fPSA的表位结合的抗体多肽；确定治疗后在主体的肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平；将治疗后在肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平与治疗前的水平进行比较；以及基于所述比较，根据所展示出的原位fPSA活性或表达的降低情况，确定疗法或治疗是否有效。在一个特定实施方式中，所述fPSA的表位在催化裂隙中或与之邻近。在另一个特定实施方式中，所述前列腺癌的治疗或疗法是抗雄激素疗法。在某些实施方式中，所述抗体多肽是单克隆抗体。一些实施方式进一步包括，在给药步骤前，将所述抗体多肽与检测实体组合。在特定实施方式中，所述检测实体选自由锆-89(89Zr)、碘-124(124I)、碘-131(131I)、碘-125(125I)、铋-212(212Bi)、铋-213(213Bi)、砹-221(211At)、铜-67(67Cu)、铜-64(64Cu)、铼-186(186Re)、铼-186(188Re)、磷-32(32P)、钐-153(153Sm)、镥-177(117Lu)、锝-99m(99mTc)、镓-67(67Ga)、铟-Ill(111In)和铊-201(201Tl)组成的组。在一些实施方式中，所述检测步骤包括通过单光子发射计算机断层成像技术(SPECT)、正电子发射断层成像技术(PET)或磁共振成像(MRI)检测。在特定实施方式中，所述前列腺癌治疗或疗法选自包括去势、RU58642、LG120907、LG105、RD162、MDV3100、BMS-641988、CH5137291、阿彻瑞克酸(ataricacid)、N-丁基苯磺酰胺、醋酸环丙孕酮、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、肽拮抗剂、TAK700、ARN-509(醋酸阿比特龙)、卡博替尼(cabozantimib)、伊匹单抗(ipilimumab)、库司替森、BPX-101、阿尔法莱丁(alpharadin)、德尼单抗(denosumab)和Protsvac-VF的组。用于本专利技术实施方式的其他前列腺癌的治疗包括氯化镭-223、卡博替尼(cabozantinib)和比卡鲁胺(康士德)。在某些实施方式中，通过治疗后fPSA的表达或活性水平与治疗前fPSA的表达或活性水平相比降低指示有效的治疗。在所述方法的其他实施方式中，提供了一种在主体中原位监测雄激素受体信号的方法。在特定实施方式中，所述方法包括给予主体与位于或邻近PSA的催化裂隙的至少一个表位结合的抗体多肽，其中所述抗体多肽与检测实体复合；通过成像方案，检测在前列腺肿瘤或其转移细胞中检测实体的存在情况；其中所述检测实体的存在情况与雄激素受体信号相关。在一个特定实施方式中，雄激素受体信号在体外成像。在另一个实施方式中，雄激素受体信号在体内成像。其他实施方式进一步包括对所述检测实体的存在情况进行定量以确定fPSA的表达或活性的检测，其中所述fPSA表达的检测与雄激素受体信号定量地相关。在特定实施方式中，所述成像方案选自包括单光子发射计算机断层成像技术(SPECT)、正电子发射断层成像技术(PET)或磁共振成像(MRI)的组。本专利技术的一些实施方式提供了在主体中治疗前列腺癌或其转移性疾病的方法。在某些实施方式中，所述方法包括向主体给予对与抗癌剂组合或偶联的fPSA具有特异性的包括抗体多肽的靶向实体。如本申请中所讨论的，所述fPSA实质上在瘤内或与前列腺癌细胞结合。在一些实施方式中，对fPSA具有特异性的抗体或其抗原结合片段用于生产针对前列腺癌的药物治疗或药物。在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段是人源或小鼠单克隆抗体。在某些实施方式中，所述抗体是5A10。示例性的抗癌剂可以选自包括光敏剂、核酸、放射敏化剂、放射性同位素、超抗原、前药、前药活化酶、抗血管生成剂和抗雄激素疗法的组。在一些实施方式中，所述抗癌剂可以是MDV3100、ARN-509和阿霉素。在一些实施方式中，所述抗-fPSA抗体多肽对位于或邻近fPSA的催化裂隙的表位具有特异性。本专利技术的其他实施方式提供了包括对fPSA具有特异性的单克隆抗体或其片段的药物组合物。在本专利技术的另一个实施方式中，提供了一种用于监测原位雄激素受体信号的试剂盒，所述试剂盒包括对fPSA具有特异性的抗体多肽；能够检测fPSA的表达或活性水平的试剂；对照；以及用于对由该试剂盒实施的检测和根据该检测确定雄激素受体信本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种原位监测对前列腺癌治疗或疗法的应答的方法，所述方法包括：给予与fPSA的表位结合的抗体多肽；确定治疗前在主体的肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平；给予主体前列腺癌治疗或疗法；再次给予与fPSA的表位结合的抗体多肽；确定治疗后在主体的肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平；将治疗后在肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平与治疗前的水平进行比较；以及基于所述比较，根据所展示出的原位fPSA活性或表达的降低情况，确定疗法或治疗是否有效。
【技术特征摘要】
2011.10.25 US 61/551,1951.一种原位监测对前列腺癌治疗或疗法的应答的方法，所述方法包括：给予与fPSA的表位结合的抗体多肽；确定治疗前在主体的肿瘤或组织中fPSA的表达或活性水平；给予主体前列腺癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·索耶斯，D·乌尔默特，J·刘易斯，M·伊万斯，H·丽扎，
申请(专利权)人：斯隆凯特林纪念癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US
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