PSMA相关的疗法制造技术

本发明专利技术提供了通过调节PSMA的活性来治疗疾病的方法。这种调节可导致，例如，在癌性肿瘤的代谢、氧合、血管形成和转移方面的改变。本发明专利技术包括了以下认识，即PSMA，通过其在复杂的信号级联中的作用，可以影响癌症发展、血管生成和新生血管形成。本发明专利技术提供了，除其他以外，通过调节PSMA活性来治疗癌症的方法，包括但不限于癌症发生、发展、转移和血管生成。

PSMA related therapies

The present invention provides methods for treating diseases by modulating the activity of PSMA. This regulation can lead to changes in metabolism, oxygenation, angiogenesis, and metastasis of cancerous tumors, for example. The present invention includes the following understanding that PSMA, by virtue of its role in complex signaling cascades, can affect cancer progression, angiogenesis, and neovascularization. The present invention provides, among other things, a method of treating cancer by modulating the activity of PSMA, including but not limited to carcinogenesis, development, metastasis, and angiogenesis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PSMA相关的疗法本申请要求在2014年10月10日提交的美国临时申请62/062,710和62/062,714的优先权，其全部内容在此参考并入。专利技术背景前列腺癌是男性中最常诊断的癌症之一，并且是继肺癌之后癌症相关死亡的最常见原因。发生前列腺癌的风险随年龄的增长而急剧增加，特别是对于超过50岁的男性。伴随着过去三十年间显著的人口老龄化和对寿命预期的增加，在美国前列腺癌的发病率接近每六名男性中就有一人患病。前列腺癌的早期诊断和成功治疗仍然是主要的临床难题。除了准确检测前列腺损伤的新技术，理解前列腺癌的发生、转移和耐药性过程中重要的分子级联对于开发新的治疗剂和干预策略至关重要。前列腺癌的分子标志是在几乎每个前列腺肿瘤的质膜上的异常表达的跨膜糖蛋白前列腺特异性膜抗原(PSMA)。PSMA在前列腺癌上的表达谱以及其酶活性表明其可能在前列腺癌中起重要作用，并且适用于药理干预。调节PSMA水平和PSMA酶活性的能力可用于治疗由PSMA介导的癌症和其他疾病和状况。专利技术概述本专利技术包括这样的认识：PSMA可以通过其在复杂的信号级联中的作用影响癌症发展、血管生成和新生血管形成。本专利技术尤其提供了通过调节PSMA的活性来治疗癌症的方法，包括但不限于癌症的发病、进展、转移和血管形成。本专利技术还包括认识到PSMA的活性可以调节胞质钙水平。这种调节可导致改变肿瘤的代谢、氧合、血管形成和转移。因此，根据本专利技术的一个方面，PSMA可以用作治疗的新组分。在一些实施方案中，本专利技术涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的化学治疗剂，所述患者由于已经接受了PSMA抑制剂因此对所述化学治疗剂敏感。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向患有或者易患有难治性癌症的受试者施用治疗有效量的PSMA抑制剂。在一些实施方案中，本专利技术提供了治疗或预防癌症的方法，所述方法包括以下步骤：i)识别以高水平PSMA为特征的患有或易患有癌症的患者；以及ii)施用治疗有效量的PSMA抑制剂。在一些实施方案中，本专利技术提供了用于在患者中降低对化学治疗剂的抗性的方法，所述方法包括在施用所述化学治疗剂的同时或之前施用治疗有效量的PSMA抑制剂。在一些实施方案中，本专利技术提供了使肿瘤细胞对化学治疗剂敏感的方法，所述方法包括用PSMA抑制剂处理所述肿瘤细胞。在一些实施方案中，本专利技术提供了抑制癌细胞迁移的方法，所述方法包括向患有或者易患有癌症的患者施用治疗有效量的PSMA抑制剂。在一些实施方案中，本专利技术提供了抑制新生血管形成的方法，所述方法包括向患有或者易患有癌症的患者施用治疗有效量的PSMA抑制剂。在一些实施方案中，所述新生血管形成是肿瘤新生血管形成。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种在患有或易患有癌症的患者中治疗所述癌症的方法，所述方法包括以下步骤：i)确定存在于患者肿瘤上的PSMA的量；和ii)向所述患者施用合适的化学治疗剂；其中高水平的PSMA指示所述患者应该用升高水平的化疗进行治疗。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种在患有或易患有癌症的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用升高剂量的化学治疗剂的步骤，所述患者：a)正在接受化学治疗剂的治疗；和b)显示出高水平的PSMA。定义本文所用的术语“施用”是指将组合物施用给受试者。可以以任意适当的途径进行施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)施用、口腔施用、肠内施用、腹膜内施用、动脉内施用、皮内施用、胃内施用、髓内施用、肌内施用、鼻内施用、腹膜内施用、鞘内施用、静脉内施用、心脑室内施用、粘膜施用、经鼻施用、口服施用、直肠施用、皮下施用、舌下施用、局部施用、气管(包括通过气管内滴注)施用、透皮施用、阴道施用和玻璃体施用。本文所用的术语“血管生成”是指从先前存在的血管上促生或发展出新的毛细血管，导致通常与特定器官或组织或者与肿瘤相关的血管形成的增加。本文所用的术语“癌症”和“癌性的”是指或描述受试者的生理学、组织学或遗传学状况，其特征表现为不受调节的细胞生长或分裂。在一些实施方案中，癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是肉瘤、黑色素瘤、母细胞瘤、或癌。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、骨癌、腹膜癌、食道癌、眼癌、皮肤癌、胃(gastric)癌或胃(stomach)癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、喉癌、口腔癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾(kidney)癌或肾(renal)癌、神经内分泌癌、前列腺癌、阴道癌、外阴癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、以及头颈癌。本文所用的术语“化学治疗剂”是指具有抑制细胞和/或杀细胞功能的试剂，并且其可用于治疗或预防癌症和/或新生血管形成。在一些实施方案中，这些化学治疗剂包括，但不限于，抗增殖性抗体，拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；诱导细胞分化过程的化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和进一步抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；抗雄激素；蛋白酶体抑制剂；MEK抑制剂(例如来自ArrayBioPharma的ARRY142886，来自AstraZeneca的AZD6244，来自辉瑞的PD181461，以及甲酰四氢叶酸)。在一些实施方案中，化学治疗剂选自DNA嵌入剂(多柔比星及其衍生物)、有丝分裂抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、ERK/MEK抑制剂(例如，AZD6244等)、PI3K/mTOR双重抑制剂(例如，BEZ235等)、PI3K抑制剂(例如，BKM120、GDC-0941、CAL-101、PI-103、XL147、ZSTK474、BYL719、GSK458、PF-04691502、AZD6482、Apitolisib、GSK2636771、Copanlisib)、mTOR抑制剂(例如，依维莫司，AZD8055)、EGFR/ErbB2抑制剂(例如，拉帕替尼等)，20S蛋白酶体抑制剂/ROS上调剂(例如，万珂(velcade))、AR拮抗剂(例如，比卡鲁胺、galeterone、氟他胺、醋酸环丙孕酮、螺内酯)、或者AR抑制剂(例如恩扎洛胺、抗雄激素、ARN-509、S7040、阿比特龙)。本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括，但不限于，曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、西妥昔单抗贝伐珠单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)、易普利姆玛(MDX-101、)、帕尼单抗和2C4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体、以及抗体片段，只要其显示出所需的生物学活性即可。这种抗增殖性抗体包括抗体-药物偶联物，并且可以包含放射性颗粒或其他化学治疗剂，例如ado-曲妥珠单抗emtansine本文所用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄性激素的生物学效应的任何物质，包括，但不限于，比卡鲁胺(CasodexTM)。本文使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括，但不限于托泊替康，吉马替康，伊立替康，喜本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括：向患者施用治疗有效量的化学治疗剂，所述患者由于已经接受了PSMA抑制剂因此对所述化学治疗剂敏感。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 US 62/062,710;2014.10.10 US 62/062,7141.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括：向患者施用治疗有效量的化学治疗剂，所述患者由于已经接受了PSMA抑制剂因此对所述化学治疗剂敏感。2.一种通过施用化学治疗剂的疗法来治疗或预防癌症的方法，其中改进包括：在所述疗法开始之前，开始的同时，或开始之后向所述患者施用PSMA抑制剂。3.根据权利要求1所述的方法，其包括在施用所述化学治疗剂之前向所述患者施用治疗有效量的PSMA抑制剂的步骤。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括在施用所述化学治疗剂的同时向所述患者施用治疗有效量的PSMA抑制剂的步骤。5.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向患有或者易患有难治性癌症的受试者施用治疗有效量的PSMA抑制剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症用雄激素受体抑制剂或者激素剥夺的治疗方式难以治疗。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症用化学治疗剂难以治疗。8.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括以下步骤：1)识别以高水平PSMA为特征的患有或易患有癌症的患者；以及2)施用治疗有效量的PSMA抑制剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中当所述患者的测试组织样品中的PSMA浓度高于来自所述患者的健康组织样品的PSMA浓度时，指示高水平的PSMA。10.根据权利要求8所述的方法，其中当所述患者的测试组织样品中的PSMA浓度高于在所述患者群体中正常的PSMA浓度时，指示高水平的PSMA。11.根据权利要求8所述的方法，其还包括在施用所述PSMA抑制剂的同时或之后施用治疗有效量的化学治疗剂的步骤。12.一种用于在患者中降低对化学治疗剂的抗性的方法，所述方法包括在施用所述化学治疗剂的同时或之前施用治疗有效量的PSMA抑制剂。13.一种使肿瘤细胞对化学治疗剂敏感的方法，所述方法包括用PSMA抑制剂处理所述肿瘤细胞。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中化学治疗剂选自下组：拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活性化合物，诱导细胞分化过程的化合物，靶向/降低蛋白激酶活性或脂质激酶活性的化合物以及进一步的抗血管生成化合物，靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，抗雄激素，蛋白酶体抑制剂和MEK抑制剂。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述化学治疗剂选自多柔比星、紫杉醇、AZD6244、BEZ235、拉帕替尼、万珂和恩扎拉叠胺。16.一种抑制癌细胞迁移的方法，所述方法包括向患有或者易患有癌症的患者施用治疗有效量的PSMA抑制剂。17.一种抑制新生血管形成的方法，所述方法包括向患有或者易患有癌症的患者施用治疗有效量的PSMA抑制剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述新生血管形成是肿瘤新生血管形成。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症选自下组：鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、骨癌、腹膜癌、食道癌、眼癌、皮肤癌、胃(gastric)癌或胃(stomach)癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、喉癌、口腔癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾(kidney)癌或肾(renal)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·格里姆，C·凯迪内斯，
申请(专利权)人：斯隆凯特林纪念癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US