对刺激性和非刺激性骨髓细胞的调节制造技术

本文提供了用于增强免疫应答和/或用于治疗诸如癌症的个体的免疫相关病症的方法和组合物，其包括使用诸如抗体或其抗原结合片段的抗原结合蛋白杀伤、失能或消除非刺激性骨髓细胞。

Regulation of stimulating and non stimulating bone marrow cells

This paper provides for enhanced immune responses and / or individual methods and compositions for the treatment of immune related disorders such as cancer, including the use of such as antibody or antigen binding fragment antigen binding protein, can kill or eliminate the loss of unstimulated bone marrow cells.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对刺激性和非刺激性骨髓细胞的调节相关申请的交叉引用本申请要求于2014年9月28日提交的美国临时申请No.62/056,569和2015年3月8日提交的美国临时申请No.62/129,883的权益，所述申请中每一者出于所有目的全文以引用方式并入本文。关于联邦研究或开发的声明本专利技术受到由美国国家卫生研究院授予的U01CA141451和U54CA163123的政府支持。美国政府对本专利技术有一定的权利。背景免疫在预防肿瘤生长中发挥作用。复杂的微环境可以在病变部位内发展，并且虽然募集T细胞，但是通常无法有效控制发展中的瘤块。了解肿瘤消除和肿瘤免疫逃逸之间的平衡可能依赖于对骨髓细胞在肿瘤微环境中发挥的不同作用的理解。肿瘤微环境的骨髓群体主要包括单核细胞和中性粒细胞(有时宽松地分组为骨髓来源的抑制细胞)、巨噬细胞和树突细胞。虽然瘤内骨髓细胞群体作为一个整体长期被认为是非刺激性或抑制性的，但是最近已经意识到并非所有的肿瘤浸润性骨髓细胞都是相同的。在正常组织内，这些骨髓细胞中的许多对于先天性和适应性免疫以及特别是用于创伤修复的正常发挥功能至关重要。然而在癌症环境中，通常描述为巨噬细胞以及这些和其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于杀伤、失能或消除存在于受试者的癌组织内的非刺激性骨髓细胞的方法，其包括：使所述非刺激性骨髓细胞与结合至所述非刺激性骨髓细胞并且以有效杀伤、失能或消除所述受试者的所述癌组织内的所述非刺激性骨髓细胞的量存在的抗体或其抗原结合片段接触，任选地其中所述非刺激性骨髓细胞存在于包括刺激性骨髓细胞和非刺激性骨髓细胞的免疫细胞群体中，任选地其中所述非刺激性骨髓细胞的所述杀伤、失能或消除通过减少癌组织的量或体积来治疗所述受试者，任选地其中所述接触增大所述免疫细胞群体中所述刺激性骨髓细胞比所述非刺激性骨髓细胞的比率，任选地其中所述接触减小所述免疫细胞群体中所述非刺激性骨髓细胞比所述刺激性骨髓细胞的比率，任...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.28 US 62/056,569;2015.03.08 US 62/129,8831.一种用于杀伤、失能或消除存在于受试者的癌组织内的非刺激性骨髓细胞的方法，其包括：使所述非刺激性骨髓细胞与结合至所述非刺激性骨髓细胞并且以有效杀伤、失能或消除所述受试者的所述癌组织内的所述非刺激性骨髓细胞的量存在的抗体或其抗原结合片段接触，任选地其中所述非刺激性骨髓细胞存在于包括刺激性骨髓细胞和非刺激性骨髓细胞的免疫细胞群体中，任选地其中所述非刺激性骨髓细胞的所述杀伤、失能或消除通过减少癌组织的量或体积来治疗所述受试者，任选地其中所述接触增大所述免疫细胞群体中所述刺激性骨髓细胞比所述非刺激性骨髓细胞的比率，任选地其中所述接触减小所述免疫细胞群体中所述非刺激性骨髓细胞比所述刺激性骨髓细胞的比率，任选地其中所述接触增强所述受试者的免疫应答，并且任选地其中所述接触基本上不杀伤、失能或消除存在于所述癌组织外的骨髓细胞和/或存在于所述癌组织内的刺激性骨髓细胞。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至在所述非刺激性骨髓细胞上表达的靶蛋白的所述细胞外结构域，所述靶蛋白选自由以下项组成的组：TREM2、MS4A7、C5AR1、LYVE1、ABCC3、LILRB4、MRC1/CD206、SIGLEC1、STAB1、TMEM37、MERTK和TMEM119，其中所述非刺激性骨髓细胞是CD45+、HLA-DR+、CD11c+、CD14+和BDCA3-，其中所述抗体或其抗原结合片段通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)将所述非刺激性骨髓细胞杀伤、失能或消除至低于在使所述非刺激性骨髓细胞与所述抗体或其抗原结合片段接触之前存在于所述癌组织内的所述非刺激性骨髓细胞的所述水平，其中所述非刺激性骨髓细胞存在于包括刺激性骨髓细胞和所述非刺激性骨髓细胞的免疫细胞群体中，所述刺激性骨髓细胞为CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+、BDCA1-和BDCA3+，其中所述接触基本上不杀伤、失能或消除存在于所述癌组织外的骨髓细胞和/或存在于所述癌组织内的刺激性骨髓细胞，并且其中对所述非刺激性骨髓细胞的杀伤、失能或消除通过增强对所述癌组织的免疫应答来治疗所述癌症。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述非刺激性骨髓细胞是以下中的至少一种：肿瘤相关的巨噬细胞；肿瘤相关的树突细胞；CD45+、HLA-DR+、CD11c+、CD14+和BDCA3-；CD45+、HLA-DR+和CD14+；CD45+、HLA-DR+、CD14+、BDCA3-、CD11b+和CD11c+；CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+和BDCA1+；或者不是BDCA3+，如通过流式细胞术或等效测定法所测定。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非刺激性骨髓细胞对于以下中的至少一种呈阳性：C5AR1、LYVE1、ABCC3、MRC1、SIGLEC1、STAB1、C1QB、C1QA、TMEM37、MERTK、C1QC、TMEM119、MS4A7、APOE、CYP4F18、TREM2、TLR7，以及LILRB4；和/或对于以下中的至少一种呈阴性：KIT、CCR7、BATF3、FLT3、ZBTB46、IRF8、BTLA、MYCL1、CLEC9A、BDCA3和XCR1，如通过聚合酶链反应(PCR)、基因阵列、流式细胞术、RNA测序或等效测定法所测量。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性、补体依赖性细胞毒性(CDC)活性和抗体介导的吞噬活性中的至少一种。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是单克隆抗体、拮抗抗体、多克隆抗体、IgG1抗体、IgG3抗体、去岩藻糖基化抗体、双特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、全长抗体和抗原结合片段中的至少一种。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段不是IgG2抗体，或其中所述抗体或其抗原结合片段不是IgG4抗体。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是经缀合的。9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与选自由以下项组成的组的至少一种治疗剂缀合：放射性核素、细胞毒素、化学治疗剂、药物、前药、毒素、酶、免疫调节剂、抗血管生成剂、促凋亡剂、细胞因子、激素、寡核苷酸、反义分子、siRNA、第二抗体和第二抗体片段。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选择性地结合以下中的至少一个：TREM2、MS4A7、C5AR1、LYVE1、ABCC3、LILRB4、MRC1/CD206、SIGLEC1、STAB1、TMEM37、MERTK和TMEM119，任选地其中所述抗体或其抗原结合片段不选择性地结合LILRB4。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述接触诱导以下中的至少一种：所述非刺激性骨髓细胞的死亡、所述非刺激性骨髓细胞的凋亡、所述非刺激性骨髓细胞的裂解、对所述非刺激性骨髓细胞的吞噬，以及所述非刺激性骨髓细胞的生长停滞。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述刺激性骨髓细胞包括为以下中的至少一种的细胞：CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+、BDCA1-和BDCA3+；CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+和BDCA3+；CD45+、HLA-DR+和BDCA3+；CD45+、HLA-DR+、CD14-和BDCA3+；以及CD45+、HLA-DR+、CD11c+和BDCA3+，如通过流式细胞术或等效测定法所测定。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述刺激性骨髓细胞对于以下中的至少一种呈阴性：C5AR1、LYVE1、ABCC3、MRC1、SIGLEC1、STAB1、C1QB、C1QA、TMEM37、MERTK、C1QC、TMEM119、MS4A7、APOE、CYP4F18、TREM2、TLR7和LILRB4；和/或对于以下中的至少一种呈阳性：KIT、CCR7、BATF3、FLT3、ZBTB46、IRF8、BTLA、MYCL1、CLEC9A、BDCA3和XCR1，如通过聚合酶链反应(PCR)、基因阵列、流式细胞术、RNA测序或等效测定法所测量。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述非刺激性骨髓细胞在包含刺激性骨髓细胞和非刺激性骨髓细胞的免疫细胞群体中。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌组织是实体癌症或液体癌症。16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：黑素瘤、肾癌、肝胆癌、头颈鳞状细胞癌(HNSC)、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、肺癌和乳腺癌。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经接受，正在接受或后续将接受免疫治疗。19.如权利要求18所述的方法，其中所述免疫疗法是以下中的至少一种：抑制免疫检查点抑制剂的免疫疗法；抑制T细胞的免疫检查点抑制剂的免疫疗法；抗PD1；抗PDL1；抗CTLA4；过继性T细胞疗法；CAR-T细胞疗法；树突细胞疫苗；单核细胞疫苗；结合T细胞和抗原呈递细胞的抗原结合蛋白；BiTE抗原结合蛋白；toll样受体配体；以及细胞因子。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法增强所述受试者的免疫应答，并且任选地其中所述免疫应答是基于免疫疗法的免疫应答，任选地其中所述基于免疫疗法的免疫应答靶向所述癌症。21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用增强刺激性骨髓细胞的活性或增大刺激性骨髓细胞数量的试剂，任选地其中所述试剂是FLT3L。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法治疗所述受试者的癌症。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述接触增大所述免疫细胞群体中刺激性骨髓细胞比非刺激性骨髓细胞的所述比率。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述接触导致在所述受试者中，所述肿瘤中存在的所述刺激性骨髓细胞占所述肿瘤中存在的总CD45+、HLA-DR+细胞的大于1至4％、1至2％、1％、1.37％、1.6％、2％、3％或4％。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括确定来自所述受试者的生物样品中所述刺激性骨髓细胞和/或非刺激性骨髓细胞的所述数量，任选地其中所述确定步骤用来确定所述受试者是否受益于所述抗体或其抗原结合片段的施用，并且任选地其中所述确定步骤用来监测施用所述抗体或其抗原结合片段的有效性。26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括确定来自所述受试者的生物样品中以下至少一者的表达水平：C5AR1、LYVE1、ABCC3、MRC1、SIGLEC1、STAB1、C1QB、C1QA、TMEM37、MERTK、C1QC、TMEM119、MS4A7、APOE、CYP4F18、TREM2、TLR7、LILRB4、KIT、CCR7、BATF3、FLT3、ZBTB46、IRF8、BTLA、MYCL1、CLEC9A、BDCA3和XCR1。27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是在包含所述抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。28.如权利要求27所述的方法，其中所述组合物是无菌的。29.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括：施用结合至存在于癌症中的非刺激性骨髓细胞并且以足以有效杀伤、失能或消除所述非刺激性骨髓细胞的量存在的抗体或其抗原结合片段，任选地其中所述非刺激性骨髓细胞存在于包括刺激性骨髓细胞和非刺激性骨髓细胞的免疫细胞群体中，任选地其中所述非刺激性骨髓细胞的所述杀伤、失能或消除通过减少癌组织的量或体积来治疗所述受试者，任选地其中所述接触增大所述免疫细胞群体中所述刺激性骨髓细胞比所述非刺激性骨髓细胞的比率，任选地其中所述接触减小所述免疫细胞群体中所述非刺激性骨髓细胞比所述刺激性骨髓细胞的比率，任选地其中所述接触基本上不杀伤、失能或消除存在于所述癌组织外的骨髓细胞和/或存在于所述癌组织内的刺激性骨髓细胞，并且任选地其中所述受试者的癌症是通过产生或增强对所述癌症的免疫应答来治疗的。30.如权利要求29所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至在非刺激性骨髓细胞上表达的靶蛋白的细胞外结构域，所述靶蛋白选自由以下项组成的组：TREM2、MS4A7、C5AR1、LYVE1、ABCC3、LILRB4、MRC1/CD206、SIGLEC1、STAB1、TMEM37、MERTK和TMEM119，其中非刺激性骨髓细胞是CD45+、HLA-DR+、CD11c+、CD14+和BDCA3-，其中抗体或其抗原结合片段通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)将非刺激性骨髓细胞杀伤、失能或消除至低于在使非刺激性骨髓细胞与所述抗体或其抗原结合片段接触之前存在于癌组织内的非刺激性骨髓细胞的水平，其中非刺激性骨髓细胞存在于包括刺激性骨髓细胞和非刺激性骨髓细胞的免疫细胞群体中，所述刺激性骨髓细胞为CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+、BDCA1-和BDCA3+，并且其中对非刺激性骨髓细胞的杀伤、失能或消除治疗癌症。31.如权利要求29至30中任一项所述的方法，其中所述非刺激性骨髓细胞是以下中的至少一种：肿瘤相关的巨噬细胞；肿瘤相关的树突细胞；CD45+、HLA-DR+、CD11c+、CD14+和BDCA3-；CD45+、HLA-DR+和CD14+；CD45+、HLA-DR+、CD14+、BDCA3-、CD11b+和CD11c+；CD45+、HLA-DR+、CD14-、CD11c+和BDCA1+；或者不是BDCA3+，如通过流式细胞术或等效测定法所测定。32.如前述治疗方法权利要求中任一项所述的方法，其中所述非刺激性骨髓细胞对于以下中的至少一种呈阳性：C5AR1、LYVE1、ABCC3、MRC1、SIGLEC1、STAB1、C1QB、C1QA、TMEM37、MERTK、C1QC、TMEM119、MS4A7、APOE、CYP4F18、TREM2、TLR7，以及LILRB4；和/或对于以下中的至少一种呈阴性：KIT、CCR7、BATF3、FLT3、ZBTB46、IRF8、BTLA、MYCL1、CLEC9A、BDCA3和XCR1，如通过聚合酶链反应(PCR)、基因阵列、流式细胞术、RNA测序或等效测定法所测量。33.如前述治疗方法权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·克鲁默，M·布罗兹，D·沃尔夫，J·波拉克，M·比内维斯，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US