多价中间表位，中间表位结合抗体及其用途制造技术

提供了改变细胞表面抗原分布的方法。还提供了用于该方法的组合物，包括多价中间表位，和生产、使用、测试和筛选其的方法，包括治疗性和诊断性方法和用途。

Multivalent intermediate epitope, intermediate epitope binding antibody and uses thereof

Methods for altering the distribution of cell surface antigens are provided. Compositions for such methods are also provided, including multivalent intermediate epitopes, and methods for producing, using, testing, and screening them, including therapeutic and diagnostic methods and uses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多价中间表位，中间表位结合抗体及其用途优先权声明本申请要求2014年10月2日提交的美国临时专利申请系列号62/059,146的权益，通过引用将该申请的内容全文纳入本文。通过引用纳入序列表本申请与电子格式的序列表一同提交。所提供的序列表名称为706122000540SEQLIST.TXT，创建于2015年10月2日，其文件大小为451kb。该序列表的电子格式的信息通过引用其全文纳入本文。
技术介绍
单克隆抗体(mAb)用于多种治疗、诊断和研究应用。治疗和诊断领域包括癌症、抗病毒治疗、抗免疫和炎性疾病、过敏、心血管疾病、骨质疏松症、和风湿病。蛋白质工程改造和其他努力已经生成了具有改善的功效和靶向(例如，双特异性mAb)、改善的定位、组织穿透、和血液清除(例如，单链Fab可变片段(scFv)、双抗体、小抗体、和其他片段)、和改变的免疫刺激性、安全性、毒性、和/或药代动力学/药效学性质，如含有修饰的Fc区域的那些(例如，通过突变或糖基化)的mAb。mAb已经重新工程改造以允许小分子的位点特异性偶联来改善递送(例如，ThioMAB)或不可逆地结合至其关联表位(例如，无限亲和性mAb)。也已经开发m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改变细胞表面抗原分布的方法，包括：使细胞接触多个能够结合细胞表面抗原的中间表位激活的抗体或其抗原结合片段；使多个中间表位激活的抗体的第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点接触来自多价中间表位的第一中间表位；使多个中间表位激活的抗体的第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点接触来自所述多价中间表位的第二中间表位，导致第一和第二中间表位激活的抗体交联，从而第一和第二中间表位激活的抗体与多价中间表位的交联改变所述细胞表面抗原的分布。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.02 US 62/059,1461.一种改变细胞表面抗原分布的方法，包括：使细胞接触多个能够结合细胞表面抗原的中间表位激活的抗体或其抗原结合片段；使多个中间表位激活的抗体的第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点接触来自多价中间表位的第一中间表位；使多个中间表位激活的抗体的第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点接触来自所述多价中间表位的第二中间表位，导致第一和第二中间表位激活的抗体交联，从而第一和第二中间表位激活的抗体与多价中间表位的交联改变所述细胞表面抗原的分布。2.一种增加细胞表面抗原共定位的方法，包括：使细胞接触多个能够结合细胞表面抗原的中间表位激活的抗体或其抗原结合片段；使多个中间表位激活的抗体的第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点接触来自多价中间表位的第一中间表位；使多个中间表位激活的抗体的第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点接触来自所述多价中间表位的第二中间表位，导致第一和第二中间表位激活的抗体交联，从而第一和第二中间表位激活的抗体与多价中间表位的交联增加所述细胞表面抗原或受体的共定位。3.一种增加中间表位激活的抗体的细胞内化的方法，包括：使表达细胞表面抗原的细胞与多个中间表位激活的抗体或其抗原结合片段结合，从而所述多个中间表位激活的抗体或其抗原结合片段结合至该细胞表面抗原；使多个中间表位激活的抗体的第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点与来自多价中间表位的第一中间表位接触；使多个中间表位激活的抗体的第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点与来自所述多价中间表位的第二中间表位接触，导致第一和第二中间表位激活的抗体交联，从而第一和第二中间表位激活的抗体与多价中间表位的交联增加与该细胞表面抗原结合的第一和第二中间表位激活的抗体的细胞内化。4.一种增加细胞表面抗原的细胞内化的方法，包括：使第一细胞表面抗原与结合该细胞表面抗原的第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段接触；使第二细胞表面抗原与结合该第二细胞表面抗原的第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段接触；使多个中间表位激活的抗体的所述第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点与来自多价中间表位的第一中间表位接触；使多个中间表位激活的抗体的所述第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的中间表位结合位点与来自所述多价中间表位的第二中间表位接触，从而使第一和第二中间表位激活的抗体交联，并增加第一和第二细胞表面抗原的细胞内化。5.一种增加抗体治疗的功效的方法，包括：向对象给予特异性结合细胞表面抗原的有效量的中间表位激活的抗体或其抗原结合片段和有效量的多价中间表位；形成与结合至第二细胞表面抗原的第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段结合的多价中间表位的第二中间表位，和与结合至第一细胞表面抗原的第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段结合的多价中间表位的第一中间表位的复合物，导致第一和第二中间表位激活的抗体的交联，从而第一和第二抗体的交联增加所述抗体治疗的功效。6.一种降低在对象中实现所需治疗效果所需的抗体治疗的剂量的方法，包括向对象给予有效量的中间表位激活的抗体或其片段和有效量的多价中间表位；使所述多价中间表位的第一中间表位与第一中间表位激活的抗体或其片段接触；使所述多价中间表位的第二中间表位与第二中间表位激活的抗体或其片段接触，导致所述第一和第二中间表位激活的抗体的交联，从而所述第一和第二抗体的交联降低在对象中实现所需治疗效果所需的抗体的剂量。7.一种交联第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段和第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段的方法，包括：使细胞接触第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段，其中所述第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段包括第一中间表位结合位点；使所述第一中间表位结合位点接触多价中间表位，所述多价中间表位包括与第二中间表位接合的第一中间表位；使所述多价中间表位与第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段接触，其中所述第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段包括第二中间表位结合位点；使所述第一中间表位结合位点结合所述第一中间表位，使所述第二中间表位结合位点结合所述第二中间表位，使所述第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段结合所述细胞并且使所述第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段结合所述细胞，从而交联所述第一中间表位激活的抗体或其抗原结合片段和所述第二中间表位激活的抗体或其抗原结合片段。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细胞表面抗原是能够进行受体介导的内吞作用的受体。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多价中间表位包括连接中间表位的免疫球蛋白Fc区或其部分。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多价中间表位的中间表位偶联至接头。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述接头包括SEQIDNO:199、200、201、202、203、或204的序列，或其变体。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多价中间表位偶联至治疗剂或诊断剂。13.如权利要求12所述的方法，其中：所述治疗剂选自下组：化疗剂、治疗性抗体、毒素、放射性同位素、酶、螯合剂、硼化合物、光活性剂、染料、金属、金属合金、和纳米颗粒；或所述诊断剂是选自下组的成像剂：荧光物质、发光物质、染料、和放射性同位素。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一中间表位激活的抗体结合至与所述第二中间表位激活的抗体不同的表位。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述中间表位激活的抗体或其抗原结合片段特异性结合至由细胞或其组织的疾病或病...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·威廉姆斯，
申请(专利权)人：希望之城公司，
类型：发明
国别省市：美国,US