抗体、组合物和用途制造技术

本发明专利技术描述抗B7H3抗体药剂和与其相关的用途。本发明专利技术尤其说明某些这类抗体的具体免疫调节效用。本发明专利技术更具体描述高亲和力或以其它方式适用的抗体和基于其的抗体药剂，尤其包括8H9抗体的某些人类化和/或亲和力成熟版本。在一些实施例中，所提供的抗体药剂适用于例如治疗癌症。在一些实施例中，所提供的抗体药剂适用于缓解例如由B7H3阳性细胞介导的免疫抑制。

Antibodies, compositions and uses

The present invention describes anti B7H3 antibody agents and related uses thereof. The present invention particularly describes the specific immunomodulatory effects of some of these antibodies. The present invention more specifically describes antibodies with high affinity or otherwise applicable and antibodies based on them, especially including certain humanized and / or affinity mature versions of 8H9 antibodies. In some embodiments, the provided antibody medicament is suitable for, for example, the treatment of cancer. In some embodiments, the provided antibody medicament is suitable for alleviating, for example, immunosuppression mediated by B7H3 positive cells.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体、组合物和用途序列表本说明书参考序列表(在2015年8月26日以名为“2003080-0937_SL.txt”的.txt文件形式以电子方式提交)。所述.txt文件是在2015年7月31日创建并且大小是129,896个字节。序列表的全部内容以引用的方式并入本文中。以下序列说明列举序列表中序列的一致性。
技术介绍
肿瘤通常产生可抑制免疫系统的微环境。消除这种免疫阻断已成为许多研发有效疗法的努力的焦点。
技术实现思路
本专利技术提供可结合于B7H3的新型抗体。在一些实施例中，这类抗体与8H9共有显著的序列一致性。在一些实施例中，所提供的抗体代表8H9的亲和力成熟人类化变异体。在一些实施例中，所提供的抗体结合B7H3中由8H9识别的抗原决定基。本专利技术尤其提供m8H9和其人类化变异体结合于B7H3上未由针对B7H3的某些其它抗体识别的不同抗原决定基的意外发现。因此，本专利技术定义适用的新型抗体集合，所述抗体并非m8H9但结合于相同抗原决定基。本专利技术提供一种抗体药剂，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3并且包括如选自由SEQIDNO.:1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白轻链，并且包括如选自由SEQIDNO.:9、10、11、12、13、、14、15和16组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白重链。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:1中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:9中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:1中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:9中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:2中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:10中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:3中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:11中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:4中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:12中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:4中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:12中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:2中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:11中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:3中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:10中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:5中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:13中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:5中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:13中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:6中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:14中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:6中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:14中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:7中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:15中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:7中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:15中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:8中并且免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:16中。在一些实施例中，抗体药剂是具有SEQIDNO.:8中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:16中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链包含位置20处的苏氨酸残基和位置34处的残基酪氨酸残基，并且其中免疫球蛋白重链包含位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。本专利技术提供鼠类8H9抗体，其中免疫球蛋白轻链包括位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，并且其中免疫球蛋白重链包括位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。在一些实施例中，本文所披露的抗体中的任一种包括以下中的一或多个：免疫球蛋白轻链的位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基，和免疫球蛋白重链的位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基，或包括这些位置中的任一个处的其同源氨基酸取代。在一些实施例中，免疫球蛋白轻链与SEQIDNO.:30或SEQIDNO.:31中所阐述的多肽融合。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种与治疗剂或检测剂结合。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种(包括抗体)与放射性同位素、药物结合物、纳米粒子、免疫毒素或任何其它有效负载结合。在一些实施例中，本文所披露的抗体药剂中的任一种(包括抗体)与诊断剂或成像剂或其两者结合。在一些实施例中，抗体药剂是双特异性抗体。在一些实施例中，抗体药剂具有第一和第二特异性，并且第一特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3，且第二特异性结合于T细胞或DOTA上的CD3。本专利技术提供一种scFv，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3并且包括选自由SEQIDNO.:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的多肽。在一些实施例中，scFv的多肽包括位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基。在一些实施例中，scFv包括以下中的一或多个：位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基，或包括这些位置中的任一个处的其同源氨基酸取代。在一些实施例中，scFv的多肽与SEQIDNO.:28或SEQIDNO.:29中所阐述的第二多肽融合。在一些实施例中，scFv与治疗剂或检测剂结合。在一些实施例中，本文所披露的scFvs中的任一个是嵌合抗原受体的一部分。本专利技术提供一种抗体药剂，其特异性结合于位于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环中的SEQIDNO.:32中所阐述的抗原决定基，所述抗体药剂不是m8H9。本专利技术提供一种抗体药剂，其以小于2nM的KD特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体药剂，其特异性结合于蛋白质2Ig‑B7H3或4Ig‑B7H3并且包含如选自由SEQ ID NO.:1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的SEQ ID NO.中所阐述的免疫球蛋白轻链，并且包含如选自由SEQ ID NO.:9、10、11、12、13、14、15和16组成的群组的SEQ ID NO.中所阐述的免疫球蛋白重链。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.27 US 62/042,4571.一种抗体药剂，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3并且包含如选自由SEQIDNO.:1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白轻链，并且包含如选自由SEQIDNO.:9、10、11、12、13、14、15和16组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的免疫球蛋白重链。2.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:1中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:9中。3.根据权利要求2所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:1中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:9中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。4.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:2中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:10中。5.根据权利要求4所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。6.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:3中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:11中。7.根据权利要求6所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。8.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:4中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:12中。9.根据权利要求8所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:4中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:12中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。10.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:2中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:11中。11.根据权利要求10所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:2中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:11中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。12.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:3中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:10中。13.根据权利要求12所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:3中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:10中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。14.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:5中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:13中。15.根据权利要求14所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:5中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:13中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。16.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:6中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:14中。17.根据权利要求16所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:6中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:14中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。18.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:7中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:15中。19.根据权利要求18所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:7中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:15中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。20.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链阐述于SEQIDNO.:8中并且所述免疫球蛋白重链阐述于SEQIDNO.:16中。21.根据权利要求20所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是具有SEQIDNO.:8中所阐述的免疫球蛋白轻链和SEQIDNO.:16中所阐述的免疫球蛋白重链的抗体。22.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链包含位置20处的苏氨酸残基和位置34处的残基酪氨酸残基，并且其中免疫球蛋白重链包含位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基。23.一种抗体药剂，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3，所述抗体药剂包含重链和轻链，除了所述轻链包含位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基并且所述重链包含位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基以外，所述重链和轻链中的每一个具有与鼠类8H9抗体的相应链大体上一致的氨基酸序列。24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的抗体，其中所述免疫球蛋白轻链的位置20处的苏氨酸残基和位置34处的酪氨酸残基以及所述免疫球蛋白重链的位置24处的苏氨酸残基、位置42处的甘氨酸残基、位置56处的天冬氨酸残基和位置102处的甘氨酸残基中的一或多个具有同源氨基酸取代。25.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述免疫球蛋白轻链与SEQIDNO.:30或SEQIDNO.:31中所阐述的多肽融合。26.根据权利要求1所述的抗体药剂，其结合于治疗剂或检测剂。27.根据权利要求26所述的抗体药剂，其中所述抗体结合于放射性同位素、药物结合物、纳米粒子、免疫毒素或任何其它有效负荷。28.根据权利要求26所述的抗体药剂，其中所述抗体结合于诊断剂或成像剂，或其两者。29.根据权利要求1所述的抗体药剂，其中所述抗体药剂是双特异性抗体。30.根据权利要求29所述的抗体药剂，其具有第一和第二特异性，并且其中所述第一特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3，并且所述第二特异性结合于T细胞或DOTA上的CD3。31.一种scFv，其特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3或4Ig-B7H3并且包含选自由SEQIDNO.:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组成的群组的SEQIDNO.中所阐述的多肽。32.根据权利要求31所述的scFv，其中所述多肽包含位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基。33.根据权利要求31所述的scFv，其中位置24处的苏氨酸、位置42处的甘氨酸、位置56处的天冬氨酸残基、位置102处的甘氨酸残基、位置153处的苏氨酸残基和位置167处的酪氨酸残基具有同源氨基酸取代。34.根据权利要求31所述的scFv，其中所述多肽与SEQIDNO.:28或SEQIDNO.:29中所阐述的第二多肽融合。35.根据权利要求31所述的scFv，其中所述scFv结合于治疗剂或检测剂。36.根据权利要求31到35中任一权利要求所述的scFv，其中所述scFv是嵌合抗原受体的一部分。37.一种抗体药剂，其特异性结合于位于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环中的SEQIDNO.:32中所阐述的抗原决定基，所述抗体药剂不是m8H9。38.一种抗体药剂，其以小于2nM的KD特异性结合于蛋白质2Ig-B7H3的V结构域和蛋白质4Ig-B7H3的V1和V2结构域中的FG环，所述抗体药剂不是m8H9。39.根据权利要求37或38所述的抗体药剂，其抑制B7H3对T细胞增殖和功能的抑制作用。40.根据权利要求37或38所述的抗体药剂，其抑制B7H3对NK细胞活性和/或功能的抑制作用。41.根据权利要求37到40中任一权利要求所述的抗体药剂，其中所述FG环包括SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：乃功·V·张，马希乌丁·艾哈迈德，赵琪，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US