包含OX40结合激动剂和PD‑1轴结合拮抗剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供用于治疗癌症的组合物和方法。该方法包括施用PD‑1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂。

Contains OX40 binding agonists and PD 1 axis combination therapy antagonists

The present invention provides compositions and methods for the treatment of cancer. The method comprises administering PD with 1 axis antagonist and agonist combined with OX40.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含OX40结合激动剂和PD-1轴结合拮抗剂的组合疗法对相关申请的交叉引用本申请要求2014年11月17日提交的流水号62/080,991的美国临时申请和2014年12月17日提交的流水号62/093,400的美国临时申请的优先权，通过援引将其每一篇完整收入本文。序列表通过援引将ASCII文本文件上的下述提交的内容完整收入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名称：146392630640SeqList.txt，记录日期：2015年11月12日，大小：73KB)。专利
本专利技术涉及通过施用PD-1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂来治疗癌症的方法。专利技术背景对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛接受的模型。Laffertyetal.,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci53:27-42(1975)。此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受。Bretscheretal.,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA96本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的人PD‑1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂，其中该个体具有癌症或已经诊断有癌症，且其中来自该个体的癌症的肿瘤样品中的癌细胞不表达PD‑L1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.17 US 62/080,991;2014.12.17 US 62/093,4001.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的人PD-1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂，其中该个体具有癌症或已经诊断有癌症，且其中来自该个体的癌症的肿瘤样品中的癌细胞不表达PD-L1。2.权利要求1的方法，其中当它构成0％的样品时，样品中缺失PD-L1生物标志物。3.权利要求2的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)方法测量的蛋白质表达来测定PD-L1生物标志物。4.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括对该个体施用有效量的人PD-1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂，其中该个体具有癌症或已经诊断有癌症，且其中来自该个体的癌症的肿瘤样品中的癌细胞表达PD-L1。5.权利要求4的方法，其中当它构成超过0％的样品时，样品中存在PD-L1生物标志物。6.权利要求4或权利要求5的方法，其中在0％至1％的样品中检测到PD-L1生物标志物。7.权利要求4或权利要求5的方法，其中在0％至5％的样品中检测到PD-L1生物标志物。8.权利要求5-7任一项的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)方法测定的蛋白质表达来检测样品中的PD-L1生物标志物。9.权利要求8的方法，其中使用抗PDL1抗体来检测PD-L1生物标志物，且其中PD-L1生物标志物检测为通过IHC的弱染色强度，通过IHC的中等染色强度，或通过IHC的强染色强度。10.权利要求8的方法，其中使用抗PDL1抗体来检测PD-L1生物标志物，且其中PD-L1生物标志物检测为通过IHC的中等染色强度或通过IHC的强染色强度。11.权利要求8-10任一项的方法，其中该样品具有IHC0或IHC1的IHC得分。12.权利要求1-11任一项的方法，其中该个体具有对PD-1轴结合拮抗剂有抗性的癌症。13.权利要求1-12任一项的方法，其中该个体对PD-1轴结合拮抗剂不应。14.权利要求1-13任一项的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂选自下组：PD-1结合拮抗剂，PDL1结合拮抗剂和PDL2结合拮抗剂。15.权利要求14的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。16.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶的结合。17.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PDL1的结合。18.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PDL2的结合。19.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PDL1和PDL2二者的结合。20.权利要求15-19任一项的方法，其中该PD-1结合拮抗剂是抗体。21.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂是nivolumab。22.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂是pembrolizumab。23.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂是CT-011。24.权利要求15的方法，其中该PD-1结合拮抗剂是AMP-224。25.权利要求14的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂是PDL1结合拮抗剂。26.权利要求25的方法，其中该PDL1结合拮抗剂抑制PDL1与PD-1的结合。27.权利要求25的方法，其中该PDL1结合拮抗剂抑制PDL1与B7-1的结合。28.权利要求25的方法，其中该PDL1结合拮抗剂抑制PDL1与PD-1和B7-1二者的结合。29.权利要求25-28任一项的方法，其中该PDL1结合拮抗剂是抗PDL1抗体。30.权利要求29的方法，其中该抗PDL1抗体是单克隆抗体。31.权利要求29的方法，其中该抗PDL1抗体是选自下组的抗体片段：Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段。32.权利要求29的方法，其中该抗PDL1抗体是人源化抗体或人抗体。33.权利要求25的方法，其中该PDL1结合拮抗剂选自下组：YW243.55.S70，MPDL3280A，MDX-1105，和MEDI4736。34.权利要求25的方法，其中该抗体包含重链和轻链，该重链包含GFTFSDSWIH(SEQIDNO:1)的HVR-H1序列，AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的HVR-H2序列，和RHWPGGFDY(SEQIDNO:3)的HVR-H3序列，该轻链包含RASQDVSTAVA(SEQIDNO:4)的HVR-L1序列，SASFLYS(SEQIDNO:5)的HVR-L2序列，和QQYLYHPAT(SEQIDNO:6)的HVR-L3序列。35.权利要求29的方法，其中该抗体包含包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:7)或EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(SEQIDNO:8)的氨基酸序列的重链可变区和包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQIDNO:9)的氨基酸序列的轻链可变区。36.权利要求14的方法，其中该PD-1轴结合拮抗剂是PDL2结合拮抗剂。37.权利要求36的方法，其中该PDL2结合拮抗剂是抗体。38.权利要求36的方法，其中该PDL2结合拮抗剂是免疫粘附素。39.权利要求20，29-35，和37任一项的方法，其中该抗体是在依照EU编号方式的第297位处具有Asn至Ala替代的人IgG1。40.权利要求1-39任一项的方法，其中该OX40结合激动剂选自下组：OX40激动性抗体，OX40L激动性片段，OX40寡聚受体，和OX40免疫粘附素。41.权利要求1-40任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是结合人OX40的OX40激动性抗体。42.权利要求41的方法，其中该OX40激动性抗体是MEDI6469，MEDI0562，或MEDI6383。43.权利要求41的方法，其中该OX40激动性抗体是全长人IgG1抗体。44.权利要求1-40任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是三聚OX40L-Fc蛋白。45.权利要求1-40任一项的方法，其中该OX40结合激动剂是包含一个或多个OX40L胞外域的OX40L激动性片段。46.权利要求1-45任一项的方法，其中该癌症是乳腺癌，肺癌，卵巢癌，胃癌，膀胱癌，胰腺癌，子宫内膜癌，结肠癌，肾癌，食道癌，前列腺癌，结直肠癌，成胶质细胞瘤，成神经细胞瘤，或肝细胞癌。47.权利要求1-46任一项的方法，其中该治疗在该治疗停止后在该个体中导致持久响应。48.权利要求1-47任一项的方法，其中该OX40结合激动剂在该PD-1轴结合拮抗剂之前，与该PD-1轴结合拮抗剂同时，或在该PD-1轴结合拮抗剂之后施用。49.权利要求1-48任一项的方法，其中该个体是人。50.一种在具有癌症的个体中增强免疫功能的方法，其包括施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂，其中该个体已经诊断有癌症，且其中来自该个体的癌症的肿瘤样品中的癌细胞不表达PD-L1。51.权利要求50的方法，其中当它构成0％的样品时，样品中缺失PD-L1生物标志物。52.权利要求51的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)方法测量的蛋白质表达来测定PD-L1生物标志物。53.一种在具有癌症的个体中增强免疫功能的方法，其包括施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和OX40结合激动剂，其中该个体已经诊断有癌症，且其中来自该个体的癌症的肿瘤样品中的癌细胞表达PD-L1。54.权利要求53的方法，其中当它构成超过0％的样品时，样品中存在PD-L1生物标志物。55.权利要求53或权利要求54的方法，其中在0％至1％的样品中检测到PD-L1生物标志物。56.权利要求53或权利要求54的方法，其中在0％至5％的样品中检测到PD-L1生物标志物。57.权利要求54的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)方法测定的蛋白质表达来检测样品中的PD-L1生物标志物。58.权利要求57的方法，其中使用抗PDL1抗体来检测PD-L1生物标志物，且其中PD-L1生物标志物检测为通过IHC的弱染色强度，通过IHC的中等染色强度，或通过IHC的强染色强度。59.权利要求57的方法，其中使用抗PDL1抗体来检测PD-L1生物标志物，且其中PD-L1生物标志物检测为通过IHC的中等染色强度或通过IHC的强染色强度。60.权利要求57-59任一项的方法，其中该样品具有IHC0或IHC1的IHC得分。61.权利要求50-60任一项的方法，其中该个体具有对PD-1轴结合拮抗剂有抗性的癌症。62.权利要求50-61任一项的方法，其中该个体对PD-1轴结合拮抗剂不应。63.权利要求50-62任一项的方法，其中该个体中的CD8T细胞具有相对于施用该PD-1轴结合拮抗剂和该OX40结合激动剂之前增强的引发，活化，增殖和/或溶胞活性。64.权利要求50-62任一项的方法，其中CD8T细胞的数目相对于施用该组合之前升高。65.权利要求64的方法，其中该CD8T细胞是抗原特异性CD8T细胞。66.权利要求50-62任一项的方法，其中Treg功能相对于施用该组合之前受到遏制。67.权利要求50-62任一项的方法，其中T细胞耗竭相对于施用该组合之前降低。68.权利要求50-62任一项的方法，其中Treg的数目相对于施用该组合之前降低。69.权利要求50-62任一项的方法，其中血浆干扰素γ相对于施用该组合之前升高。70.权利要求50-62任一项的方法，其中记忆T效应细胞的水平相对于施用该组合之前升高。71.权利要求70的方法，其中在外周血中检测到记忆T效应细胞的水平的升高。72.权利要求71的方法，其中检测记忆T效应细胞的水平的升高是通过检测表达CXCR3的细胞。73.权利要求50-72任一项的方法，其中该P...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·张，M·侯赛尼，J·金姆，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH