DRD1及其激动剂在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了DRD1蛋白及其激动剂在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病药物中的用途。所述蛋白在其内源性激动剂多巴胺的作用下，诱导炎症小体重要成分NLRP3蛋白的降解，起到抑制IL-1β等炎性因子成熟和分泌的效果，从而抑制NLRP3炎症小体的活化。本发明专利技术提供了DRD1蛋白作为NLRP3炎症小体相关炎症性疾病(外周系统炎症和中枢系统炎症)的靶点的应用，可以用于筛选研发NLRP3炎症小体相关炎症性疾病的药物。本发明专利技术还提供了DRD1蛋白的人工合成激动剂A-68930，(±)-SKF-38393 hydrochloride，SKF 89626和6-Chloro-PB hydrobromide的抗炎效果，为这些激动剂或其活性成分制备抗炎药物和治疗炎症性疾病提供了原创思路和理论支持。

【技术实现步骤摘要】
DRD1及其激动剂在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾 病药物中的用途
本专利技术涉及DRDl蛋白及其激动剂在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病药 物中的用途。
技术介绍
NLRP3炎症小体是一种胞内的多聚蛋白复合物，它主要由NLRP3(NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3), ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)和caspase-1三种蛋白质所组成。NLRP3炎症小体及其信号通路在 启动炎症及其相关免疫应答过程中具有至关重要的作用（Davis et al.，2011，Annu Rev Immunol ;Marltinon et al·，2009, Immunol)。所以，NLRP3炎症小体的活化，必须受到精确 而严格的调控。如果炎症反应的失调，比如过度放大或者持续存在，都会引发机体损伤，甚 至导致炎症性疾病的发生。NLRP3炎症小体的异常活化会促进多种人类重大疾病的发生发 展，比如说二型糖尿病（Zhou et al·，2010, Nat Immunol ;Yan et al·，2013, Immunity)、动 脉粥样硬化（Duewell et al·，2010, Nature)、痛风（Martinon et al·，2006, Nature)、肠 炎（Siegmund et al. ,2001, Proc Natl Acad Sci USA·)、肝炎（Negash et al·，2013, PLoS Pathog)、娃肺（Dostert et al·，2008, Science)、紫外线所诱导的皮肤晒伤（Watanabe et al.，2007, J Investig D ermatol. ;Feldmeyer et al.，2007, Curr Biol)和接触性超敏反 应（Watanabe et al. , 2007, J Investig Dermatol ；Sutterwala et al. , 2006, Immunity)> 胺毒血症（Mao et al.,2013,Cell Res),甚至是肿瘤（Ghiringhelli et al.,2009,Nat Med;Allen et al.,2010,J Exp Med)和神经退行性疾病（Halle et al.,2008,Nat Tmmunol)等。 既然NLRP3炎症小体及其诱导的炎症反应参与多种人类重大疾病的发生过程， NLRP3炎症小体自然就成为对这些疾病进行预防和治疗的潜在靶点。目前该领域的基础和 临床研究主要集中在利用IL-I受体中和性抗体或者拮抗剂来阻断IL-I与其受体结合，从 而抑制炎症反应（Dinarello et al.，2012, Annu Rev Immunol)。但是，虽然 IL-1 是 NLRP3 活化之后产生的一个非常重要的介导炎症的效应分子，但并不是唯一的分子。NLRP3炎症小 体活化也能产生IL-18、IL-33、HMGB1和促炎症的脂类物质等炎症介质，因而抑制IL-I活性 可能并不会产生很好的抗炎效果（von Moltke et al.，2012, Nature)。与针对IL-I及其受 体的干预手段相比，靶向NLRP3炎症小体活化的干预手段则能从根本上抑制IL-1、IL-18、 IL-33和HMGBl等介导的炎症反应，有可能取得更好的抗炎效果。但是，迄今为止，还没有有 效的针对NLRP3炎症小体的抗炎药物问世。 多巴胺（DA)是一种重要的神经递质。它不仅能够调节机体的行为，运动，内分 泌，心血管，肾脏和消化系统功能，而且还可以作为神经系统和免疫系统的分子桥梁。在 几乎所有的免疫细胞中，多巴胺受体都有表达。多巴胺受体共发现有五个亚型，分别是 Drdl，Drd2, Drd3, Drd4和Drd5,其中，Drdl和Drd5被称为Dl样多巴胺受体，而Drd2， Drd3和Drd4被称为D2样多巴胺受体。多项报道指出，多巴胺通过它的各个受体，可以 有效调节免疫细胞的活化，增殖和细胞因子的分泌（Beck et al·，2004, Crit Care5Shao et al.，2013, Nature)。另外，多巴胺受体Drd2缺陷鼠摧患神经炎症，这提示了多巴胺 和它的下游信号通路具有抗炎功能（Shao et al.，2013, Nature)。而且，有报道指出，多 巴胺持续低水平与帕金森氏病发病过程中的免疫系统紊乱和中枢神经系统炎症密切相关 (Wullner&Klockgether，2003, J Neurol ;Meredith et al·，2005, Immunology)。这些工作 提示我们，多巴胺很可能具有抗炎功能，无论是在外周，还是在中枢系统。但是，目前该领域 的基础和临床研究主要集中在用多巴胺及多巴胺受体的激动剂来治疗和缓解帕金森氏病， 还没有用于治疗NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病的成功范例。 我们通过确定多巴胺对NLRP3炎症小体的抑制作用，研究多巴胺的靶标受体。多 巴胺抗炎靶点的确定，可以为多种NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病提供治疗思路和理论 依据，更可以为筛选和制备治疗炎症性疾病的药物提供分子靶点和制备思路。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供DRDl蛋白作为制备治疗NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病 的药物应用，提供DRDl蛋白的激动剂多巴胺，A-68930,（±)-SKF-38393hydrochloride， SKF 89626和6-Chloro-PB hydrobromide作为治疗NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病的药 物的活性成分的应用。 具体而言，本专利技术的第一个方面提供DRDl蛋白用于制备治疗炎症性疾病药物或 试剂盒，用作治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病的药物的靶点以及用于筛选治疗NLRP3 炎症小体相关炎症性疾病药物的用途。 在一个优选的实施方案中，所述DRDl蛋白的氨基酸序列如SEQ ID No :1所示。 在一个优选的实施方案中，所述炎症性疾病为NLRP3炎症小体相关的炎症性疾 病。 在一个优选的实施方案中，所述炎症性疾病为二型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、 肠炎、肝炎、硅肺、紫外线所诱导的皮肤晒伤、接触性超敏反应、脓毒血症肿瘤或神经退行性 疾病。 在Iv优选的实施方案中，所述炎症包括中枢系统炎症和外周系统炎症，优选为 外周腹腔炎症。 本专利技术的第二个方面提供DRDl蛋白的激动剂用于制备治疗炎症性疾病的药物或 试剂盒的用途。 在一个优选的实施方案中，所述激动剂通过DRDl蛋白发挥治疗作用。 在一个优选的实施方案中，所述炎症性疾病为NLRP3炎症小体相关的炎症性疾 病。 在一个优选的实施方案中，所述炎症性疾病为二型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、 肠炎、肝炎、硅肺、紫外线所诱导的皮肤晒伤、接触性超敏反应、脓毒血症肿瘤或神经退行性 疾病。 在一个优选的实施方案中，所述炎症包括中枢系统炎症和外周系统炎症，优选为 外周腹本文档来自技高网...

【技术保护点】
DRD1蛋白用于制备治疗炎症性疾病的药物或试剂盒的用途。

【技术特征摘要】
1. DRD1蛋白用于制备治疗炎症性疾病的药物或试剂盒的用途。 2. DRD1蛋白用作治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病的药物的靶点的用途。 3. DRD1蛋白用于筛选治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病药物的用途。4. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，所述炎症性疾病为NLRP3炎症小体相关的炎 症性疾病，优选为二型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、肠炎、肝炎、硅肺、紫外线所诱导的皮肤 晒伤、接触性超敏反应、脓毒血症肿瘤或神经退行性疾病，所述DRD1蛋白的氨基酸序列如 SEQ ID No :1 所示。5. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，所述炎症包括中枢系统炎症和外周系统炎 症，优选为外周腹腔炎症。 6. DRD1蛋白的激动剂用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荣斌，江维，闫宜青，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34