结合TL1A的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及结合TL1A的抗体或其片段。更具体而言，本发明专利技术涉及结合人TL1A的抗体或其片段，其包括包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的重链CDR1，和/或包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的重链CDR2，和/或包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的重链CDR3；和/或包括包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链CDR1，和/或包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链CDR2，和/或包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链CDR3。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合TL1A的抗体及其用途专利
本专利技术涉及结合TL1A的抗体或其片段。更具体而言，本专利技术涉及结合TL1A的抗体或其片段，其包括包含SEQIDNO:51的氨基酸序列的重链CDR1，和/或包含SEQIDNO:52的氨基酸序列的重链CDR2，和/或包含SEQIDNO:53的氨基酸序列的重链CDR3；和/或包括包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的轻链CDR1，和/或包含SEQIDNO:55的氨基酸序列的轻链CDR2，和/或包含SEQIDNO:56的氨基酸序列的轻链CDR3。专利技术背景TNF样配体1A(TL1A)是肿瘤坏死因子(配体)超家族的成员，成员15。TL1A也被称为TNFSF15和VEGI并于1999年被鉴定为一种血管新生抑制剂，其抑制体内结肠癌生长(ZhaiYetal(1999)FASEBJ,13(1):181-9)。该蛋白质大量表达在内皮细胞和造血谱系的活化细胞中，包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、固有层单核细胞、树突细胞和浆细胞，但不表达在B或T细胞中(TanKBetal(1997)Gene,204:35-46；PrehnJLetal(2007)JImmunol,178:4033-4038)。它也表达在肾、肺、前列腺和胸腺中(TanKB等人(1997)，见上文)。它是TNFRSF25/DR3和诱饵受体TR6/DcR3的配体，并且它的表达由TNF和IL-1α诱导。TNFRSF25/DR3是在T细胞活化时被上调的含死亡结构域的受体。TL1A诱导NF-κB的活化和TNFRSF25/DR3表达细胞系的细胞凋亡，而且在T细胞中，TL1A可以作为在体外和体内增加IL-2反应性和促炎细胞因子的分泌的共刺激因子。TL1A与DR3的相互作用可以在免疫应答时促进T细胞扩增(MigoneTSetal(2002)Immunity,16(3):479-92)。分泌的诱饵受体(DcR3蛋白)，即肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的可溶性蛋白阻止TL1A的作用。(KimS&ZhangL(2005)JImmunolMethods,298:1-8)。TL1A已经牵涉多种疾病和病症的潜在治疗目标。过敏和哮喘中的肺部炎症的主要原因是伴有IgE水平升高和NKT细胞产生IL-13的CD4T细胞的Th2极化。TL1A通过共刺激NKT细胞中产生IL-4和IL-13而在过敏性肺部炎症中起主要作用。通过TL1A抗体或显性负TL1A突变体阻断TL1A和DR3相互作用废除肺部炎症(FangL等人，(2008)JExpMed,205(5):1037-48)。DcR3，即TL1A的诱饵受体表达在若干肺和结肠癌和一些正常组织中，因此表明TL1A在肺癌和结肠癌中的作用。此外，也已报道TL1A是血管生成抑制的并且诱导金属蛋白酶和IL-8基因表达(SuWB等人，(2006)ExpCellRes,312:266-277；KangYJ等人，(2005)Cytokine,29:229-235)。通过增加促炎症性细胞因子和趋化因子的产生以及通过诱导细胞外基质降解酶降低斑块稳定性，TL1A和DR3也可能参与动脉粥样硬化的发病机制(KangYJ等人，(2005)见上文)。也有证据表明，TL1A/DR3参与类风湿性关节炎的病因学(BossenC等人，(2006)JBiolChem,281(20):13964-13971)。TL1A的表达和炎症性肠道疾病之间的关联已经由研究员确定(PrehnJL等人，(2004)ClinImmunol,112:66-77；BamiasG等人，(2003)JImmunol,171:4868-4874)。克罗恩病，其是一种严重的炎症性肠紊乱，被认为由导致效应器(促炎)和调节性T细胞应答的不平衡，从而导致胃肠粘膜的炎症和疾病的易感基因和环境因素引起。TL1A/DR3途径已经显示在肠道疾病中发挥了重要作用，如克罗恩病(PapadakisKA等人，(2005)J.Immunol,174:4985-4990；BamiasG等人，(2003)见上文)，因此，阻断TL1A/DR3途径可以提供这种疾病的治疗机会。死亡受体和它们的配体在维持组织稳态和生理调节程序性细胞死亡方面起关键作用。死亡配体的结合引起受体的寡聚化，经由被称为死亡结构域的保守胞质信号元素募集衔接蛋白，半胱天冬酶的活化和细胞凋亡的诱导(YoungHA等人，(2006)ProcNatlAcadSciUSA,103(22):8303-8304)。尽管如Fas/APO-1/CD95、TNF-R1、TRAIL-R1、TRAIL-R2或DR3的死亡受体最初表征为细胞凋亡的诱导剂，有越来越多的证据表明，这些受体也有非凋亡功能，包括调节适应性免疫应答。Bamias等人报告说TL1A通过固有层树突细胞表达以及TL1A通过增加记忆细胞而不是新生CD4+T细胞的增殖发挥功能，并且与IL-12和/或T细胞受体的低剂量刺激协同作用来强烈提高IFN-γ基因表达(BamiasG等人，(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:8441-8446)。肠道中的IFN-γ表达已被认为是炎症的标记，而且用于治疗克罗恩病的许多策略依靠广泛尝试抑制免疫激活状态。然而，这种方法(类固醇治疗和免疫抑制药物)不特异性地集中于肠道，因此具有其自身的复杂性。20世纪90年代成功地引入了基于TNF-α的使用的靶向治疗，而且结果表明，特异性地针对TL1A或其受体的治疗可对这种令人衰弱的病症提供另一种靶向治疗。目前用于克罗恩病的治疗包括抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗(Centocor)和阿达木单抗(Abbott)，以及抗炎剂(例如，柳氮磺吡啶)，可的松或类固醇(例如，泼尼松)，免疫系统抑制剂(例如，6-巯基嘌呤)和抗生素。然而，相比于其他可用的治疗，英夫利昔单抗是唯一一种具有高度特异性的治疗选择(YoungHA等人，(2006)见上文)。虽然英夫利昔单抗一般耐受良好；它可以引起结核感染复发、心脏衰竭恶化、脱髓鞘病和淋巴瘤的发生率增加。因此，本领域仍然需要可以用于治疗和诊断多种炎症和免疫性疾病和病症的组合物。专利技术概述本公开大体上涉及结合TL1A的抗体或其片段，它们的制备方法和用途，包括用于治疗TL1A介导的病症的方法。结合TL1A的本专利技术的抗体或其片段表现出许多所需特性，并且可以用于治疗各种疾病，包括但不限于炎症性疾病和/或自身免疫疾病，尤其包括炎症性肠道疾病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、类风湿关节炎、多发性硬化症(MS)、动脉粥样硬化、移植排斥、中枢神经系统损伤、牛皮癣、白血病或淋巴瘤(例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL))、动脉粥样硬化、以及肺和结肠癌。结合TL1A的本专利技术的抗体或其片段表现出许多所需特性，并且可以用于治疗各种疾病，包括但不限于炎症性疾病和/或自身免疫疾病，尤其包括炎症性肠道疾病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、类风湿关节炎、多发性硬化症(MS)、动脉粥样硬化、移植排斥、中枢神经系统损伤、牛皮癣、白血病或淋巴瘤(例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL))、动脉粥样硬化、以及肺和结肠癌、本文档来自技高网...

【技术保护点】
结合TL1A的抗体或其片段，其包括包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的重链CDR1，包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的重链CDR2，和包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的重链CDR3；和/或包括包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链CDR2，和包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链CDR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.02 US 61/748,2011.结合TL1A的抗体或其片段，其包括由SEQIDNO:51的氨基酸序列组成的重链CDR1，由SEQIDNO:52的氨基酸序列组成的重链CDR2，和由SEQIDNO:53的氨基酸序列组成的重链CDR3；和包括由SEQIDNO:54的氨基酸序列组成的轻链CDR1，由SEQIDNO:55的氨基酸序列组成的轻链CDR2，和由SEQIDNO:56的氨基酸序列组成的轻链CDR3。


2.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段是鼠抗体、嵌合抗体或人源化抗体。


3.权利要求1或2的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括这样的重链可变区序列，所述重链可变区序列包含选自SEQIDNO:1、26、27、28和29的氨基酸序列或者包含与选自SEQIDNO:1、26、27、28和29的重链可变区序列的非CDR区至少80％相同的重链可变区序列的非CDR区。


4.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括这样的重链序列，所述重链序列包含选自SEQIDNO:21、22、23和24的氨基酸序列或者包含与选自SEQIDNO:21、22、23和24的重链序列的非CDR区至少80％相同的重链可变区序列的非CDR区。


5.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括重链可变框架区，所述重链可变框架区是选自序列为SEQIDNO:3的IGHV1-2*02、序列为SEQIDNO:4的IGHV1-2*04、序列为SEQIDNO:5的IGHV1-2*05、序列为SEQIDNO:6的IGHV1-2*01和序列为SEQIDNO:7的IGHV1-46*01的人基因的产物的框架区。


6.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括包含SEQIDNO:16的氨基酸序列的重链序列，并且其中重链可变框架区包括相对于相应鼠抗体的相应重链可变框架区的至少一个氨基酸修饰。


7.权利要求6的抗体或其片段，其中所述氨基酸修饰包括选自37、48、50、67、69、71和75的氨基酸位置上的氨基酸取代，其中每个氨基酸位置根据Kabat编号表示。


8.权利要求1或2的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括这样的轻链可变区序列，所述轻链可变区序列包含选自SEQIDNO:2、14和30的氨基酸序列或者包含与选自SEQIDNO:2、14和30的轻链可变区序列的非CDR区至少80％相同的轻链可变区序列的非CDR区。


9.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括这样的序列，所述序列包含选自SEQIDNO:17和25的氨基酸序列或者包含与选自SEQIDNO:17和25的序列的轻链可变区序列的非CDR区至少80％相同的非CDR区。


10.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包括轻链可变框架区，所述轻链可变框架区是选自序列为SEQIDNO:8的IGKV1-33*01、序列为SEQIDNO:9的IGKV1D-33*01、序列为SEQIDNO:10的IGKV1D-12*02、序列为SEQIDNO:11的IGKV1D-12*01和序列为SEQIDNO:12的IGKV1-12*02的人基因的产物的框架区。
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【专利技术属性】
技术研发人员：安托万·阿汀格，乔纳森·艾伯特·巴克，斯坦尼斯拉斯·布兰，拉米·丽希拉，达尔科·什凯格罗，
申请(专利权)人：格兰马克药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH