This disclosure provides a method of combining chaperone inhibitors such as HSP90 inhibitors with drugs that increase protein toxic stress on tumor cells or induce biochemical rewiring of chaperone proteomes. These protein toxic agents are given prior to giving these chaperones to achieve synergistic activity.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的合理组合疗法相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月5日提交的美国临时申请号62/237,470的优先权，其全部内容通过引用特此结合。1.
技术介绍
蛋白质稳态通过伴侣蛋白组(chaperome)的协调作用维持，该伴侣蛋白组是分子伴侣蛋白和共伴侣蛋白以及有助于其功能的折叠酶的网络。在哺乳动物细胞中，超过200个基因编码伴侣蛋白组的成员，这些伴侣蛋白组的成员一起占细胞的总多肽质量的约10％。这些成员的大部分是热休克蛋白(HSP)，其中HSP90和HSP70组成伴侣蛋白组质量的50％-60％。异常细胞过程诸如实现癌症中的复制永生性的那些异常细胞过程可以利用伴侣蛋白组来对抗由蛋白组功能失常产生的负担。然而，不正常应激伴侣蛋白组种类仍未被良好表征，从而阻碍疾病生物学的重要发展。为了维持稳态，细胞采用包含上千种被编程来执行良好定义的功能的蛋白质的复杂分子部件。通过蛋白质错误表达或突变产生的这些通路的调控异常可能导致赋予恶性表型的生物优势。虽然在细胞水平下，这种调控异常可以是有益的(即，有利于增加存活)，但是在分子水平下，这需要细胞投入能量来维持这些的蛋白质的稳定...
【技术保护点】
1.一种通过在使用蛋白毒性应激子预处理之后向癌症患者给予HSP90的抑制剂来治疗癌症的方法，其中该蛋白毒性应激子在给予该HSP90抑制剂之前的足够时间处给予以便增加epichaperome的形成。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.05 US 62/237,4701.一种通过在使用蛋白毒性应激子预处理之后向癌症患者给予HSP90的抑制剂来治疗癌症的方法，其中该蛋白毒性应激子在给予该HSP90抑制剂之前的足够时间处给予以便增加epichaperome的形成。2.一种治疗癌症的方法，该方法包括向癌症患者给予HSP90的抑制剂，该患者在给予该HSP90抑制剂之前的足够时间已接受蛋白毒性应激子以便增加该epichaperome的形成。3.一种治疗癌症的方法，该方法包括在给予Hsp90的抑制剂之前的足够时间向已接受该HSP90抑制剂的癌症患者给予蛋白毒性应激子以便增加该epichaperome的形成。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该HSP90抑制剂在给予诱导对于肿瘤细胞的蛋白毒性应激的药剂至少一小时之后给予。5.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中该蛋白毒性应激子是化学治疗剂。6.如权利要求5所述的方法，其中该化学治疗剂是微管稳定剂。7.如权利要求5所述的方法，其中该化学治疗剂是蛋白酶体抑制剂。8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该蛋白毒性应激子是放射。9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该蛋白毒性应激子是诱导高热的药剂。10.一种用于通过在使用HSP90的翻译后修饰(PTM)状态的调节剂预处理之后向癌症患者给予HSP90的抑制剂来治疗癌症的方法。11.如权利要求10所述的方法，其中该HSP90的翻译后修饰(PTM)状态的调节剂在给予该HSP90抑制剂之前的足够时间处给予以便增加该epichaperome复合物的形成。12.如权利要求10所述的方法，其中该HSP90抑制剂在给予该HSP90的翻译后修饰(PTM)状态的调节剂至少一小时之后给予。13.如权利要求11或12中任一项所述的方法，其中该HSP90的翻译后修饰(PTM)状态的调节剂是磷酸酶。14.如权利要求11或12中任一项所述的方法，其中该HSP90的翻译后修饰(PTM)状态的调节剂是激酶抑制剂。15.如权利要求14所述的方法，其中该激酶抑制剂是PD407824。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该HSP90抑制剂是8-(6-碘-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(PU-H71)或其药学上可接受的盐。17.如权利要求16所述的方法，其中该PU-H71的盐是HCl盐。18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该HSP90抑制剂是SNX-5422、SNX-2112、AT13387、KW-2478或STA-9090。19.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该HSP90抑制剂是在图16或图17中显示的化合物。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中该HSP90抑制剂选择性地抑制GRP94。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，该方法进一步包括给予HSP70抑制剂。22.如权利要求21所述的方法，其中该HSP70抑制剂在该蛋白毒性应激子之后给予。23.如权利要求22所述的方法，其中该HSP70抑制剂与该HSP90抑制剂同时给予或在给予该HSP90抑制剂之前给予。24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该癌症选自乳腺癌、肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、结肠癌、绒毛膜癌、膀胱癌、宫颈癌、基底细胞癌、绒毛膜癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、急性淋巴细胞性白血病(ACL)、骨髓性白血病包括急性髓细胞白血病(AML)和慢性髓细胞慢性髓细胞白血病(CML)、多发性骨髓瘤、T细胞白血病淋巴瘤、肝癌、淋巴瘤包括何杰金氏病、淋巴细胞性淋巴瘤、成神经细胞瘤、滤泡性淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌诸如黑色素瘤、睾丸癌、甲状腺癌、肾癌、骨髓增生性病症、胃肠癌包括胃肠道基质肿瘤、食管癌、胃癌、胆囊癌、肛门癌、脑肿瘤包括神经胶质...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·焦西斯，T·泰尔唐，L·什雷斯塔，J·科伦，E·M·戈梅斯达伽马，A·罗迪纳，
申请(专利权)人：斯隆凯特林纪念癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US
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