治疗吉非替尼耐药性癌症的方法技术

本发明专利技术涉及治疗吉非替尼和/或埃罗替尼耐药性癌症的方法。在用吉非替尼和/或埃罗替尼治疗后监测癌症患者的癌症发展。癌症的发展指示癌症对吉非替尼和/或埃罗替尼耐药。一旦表明癌症在发展，则给予患者含不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药用组合物。在优选的实施方案中，不可逆性EGFR抑制剂是EKB‑569、HKI‑272和HKI‑357。

Treatment of gefitinib resistant cancer

The invention relates to the treatment of gefitinib and / or erlotinib resistant cancer. The development of cancer in cancer patients was monitored after gefitinib and / or erlotinib treatment. The development of cancer indicates that cancer is resistant to gefitinib and / or erlotinib. Once cancer is shown to be developing, patients are given medicinal compositions containing irreversible epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. In the preferred implementation, the irreversible EGFR inhibitors are EKB 569, HKI 272 and HKI 357.

【技术实现步骤摘要】
治疗吉非替尼耐药性癌症的方法本申请是申请日为2006年02月02日、申请号为201210328133.2、名称为“治疗吉非替尼耐药性癌症的方法”的专利技术申请的分案申请；申请日为2006年02月02日、申请号为201210328133.2、名称为“治疗吉非替尼耐药性癌症的方法”的专利技术申请是申请日为2006年02月02日，申请号为200680011003.9，专利技术名称为“治疗吉非替尼耐药性癌症的方法”的专利技术申请的分案申请。专利技术背景上皮细胞癌，例如，前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、脾癌、睾丸癌、胸腺癌等，是以上皮细胞的异常加速生长为特征的疾病。此加速生长最初引起肿瘤形成。最后，也可发生转移至不同的器官部位置。虽然在多种癌症的诊断和治疗方面已取得进展，但是这些疾病仍然导致显著的死亡率。肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。开始在肺中的癌症，依据细胞在显微镜下的表现，被分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌(鳞片细胞癌、腺癌和大细胞癌症)扩散至其它器官一般比小细胞肺癌慢。约75％的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌(如，腺癌)，而其它25％的肺癌病例为小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)为美国、日本和西欧癌症致死的主要原因。对于晚期疾病的患者而言，化学疗法在生存率方面提供适度的帮助，但是付出显著毒性的代价，强烈需要特异性地靶向涉及肿瘤生长的关键基因损伤的治疗剂(SchillerJH等，NEnglJMed,346:92-98,2002)。表皮生长因子受体(EGFR)为在上皮细胞表面表达的170千道尔顿(kDa)膜结合蛋白质。EGFR为许多蛋白质酪氨酸激酶(一组细胞周期调节分子)的生长因子受体家族。(W.J.Gullick等，1986,CancerRes.,46:285-292)。当EGFR的配体(或者EGF或者TGF-α)结合至胞外域时，使EGFR活化，导致受体的细胞内酪氨酸激酶结构域自动磷酸化(S.Cohen等，1980,J.Biol.Chem.,255:4834-4842；A.B.Schreiber等，1983,J.Biol.Chem.,258:846-853)。EGFR为生长促进致癌基因，erbB或ErbBl的蛋白质产物，其为家族即原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，相信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头癌、颈癌和胃癌以及成胶质细胞瘤中观察到EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关。(L.Harris等，1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15；和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。EGFR由以下三个基本结构域组成，即胞外域(ECD，其为糖基化的(glycosylated)并且含具有两个富含半胱氨酸区域的配体-结合袋(bindingpocket)；短跨膜结构域和具有内在酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。跨膜区域将配体-结合结构域与细胞内结构域连接。氨基酸和DNA序列分析以及EGFR的非糖基化形式的研究表明，EGFR蛋白质主链质量为132kDa，具有1186个氨基酸残基(A.L.Ullrich等，1984,Nature,307:418-425；J.Downward等，1984,Nature,307:521-527；C.R.Carlin等，1986,MoI.Cell.Biol.,6:257-264；和F.L.V.Mayes和M.D.Waterfield,1984,TheEMBOJ.,3:531-537)。EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化(internalization)起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节(G.Carpenter和S.Cohen,1979,Ann.Rev.Biochem.,48:193-216)。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌症细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用。(M.-J.Oh等，2000,Clin.CancerRes.,6:4760-4763)。已经鉴定多种EGFR抑制剂，包括一些已经正在进行临床试验的用于治疗各种癌症的EGFR抑制剂。至于近期的概要，参见deBono,J.S.和Rowinsky,E.K.(2002),"TheErbBReceptorFamily:ATherapeuticTargetForCancer",TrendsinMolecularMedicine,8,S19-26。一批在癌症治疗中用于治疗干涉的有前景的标靶，包括HER-激酶轴的成员。它们在实体上皮肿瘤例如前列腺、肺和乳腺肿瘤中经常向上调节，在成胶质细胞瘤中也向上调节。表皮生长因子受体(EGFR)是HER-激酶轴的一个成员，并且已经是开发多种不同的癌症疗法的选择目标。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在这些疗法当中，因为酪氨酸残基的可逆性磷酸化为EGFR通路激活所必需。换言之，EGFR-TKIs阻滞细胞表面受体是造成引起肿瘤细胞生长和分化的触发和/或维持细胞信号通路的原因。特别是，相信这些抑制剂干扰EGFR激酶结构域，称为HER-I。在更有前景的EGFR-TKIs中，有三个系列的化合物：喹唑啉、吡啶并嘧啶和吡咯并嘧啶。在临床开发中两个更先进的化合物包括吉非替尼(Gefitinib)(由AstraZenecaUKLtd.开发的化合物ZD1839；可以IRESSA的商标名获得；以下称"IRESSA")和埃罗替尼(Erlotinib)(由Genentech,Inc.和OSIPharmaceuticals,Inc.开发的化合物OSI-774，可以TARCEVA的商标名获得；以下称"TARCEVA")；两者均产生令人鼓舞的临床结果。以IRESSA和TARCEVA两者进行的常规癌症治疗包括每天分别口服给予不超过500mg化合物。在2003年5月，IRESSA是这些产物中第一个进入美国市场的药物，此时它被批准用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗。IRESSA为通过直接抑制在EGFR分子上酪氨酸激酶磷酸化发挥功效的口服活性喹唑啉。其竞争三磷酸腺苷(ATP)结合位点，导致HER-激酶轴的抑制。IRESSA反应的确切机制尚不完全明白，然而，研究提示，EGFR的存在是是其作用的必要的先决条件。在使用这些化合物中显著的局限是，其接受者可在最初对疗法的反应之后产生对它们治疗效应的耐药，或它们可不对EGFR-TKIs起任何可检测到级别的反应。对于EGFR-TKIs的反应率在不同人种组别中各异。在低端EGFR-TKI反应者，在某些人群中，仅百分之10-15％的晚期非小细胞肺癌患者对EGFR激酶抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗吉非替尼和/或埃罗替尼耐药性癌症的方法，所述方法包括以下步骤：a.在起先用吉非替尼和/或埃罗替尼治疗患者后的时间点上，监测患者癌症的发展，其中所述癌症的发展为对吉非替尼和/或埃罗替尼治疗耐药的癌症的指征；和b.给予对吉非替尼和/或埃罗替尼治疗耐药的癌症患者含不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药用组合物。

【技术特征摘要】
2005.02.03 US 60/649,483;2005.04.15 US 60/671,9891.一种治疗吉非替尼和/或埃罗替尼耐药性癌症的方法，所述方法包括以下步骤：a.在起先用吉非替尼和/或埃罗替尼治疗患者后的时间点上，监测患者癌症的发展，其中所述癌症的发展为对吉非替尼和/或埃罗替尼治疗耐药的癌症的指征；和b.给予对吉非替尼和/或埃罗替尼治疗耐药的癌症患者含不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药用组合物。2.权利要求1的方法，其中所述不可逆性EGFR抑制剂选自EKB-569、HKI-272和HKI-357。3.权利要求1的方法，其中所述不可逆性EGFR抑制剂结合于EGFR的半胱氨酸773(SEQIDNO：1)。4.权利要求1的方法，其中所述癌症的发展通过对癌症的目测来监测。5.权利要求4的方法，其中所述癌症的目测通过X-线、CT扫描或MRI进行。6.权利要求1的方法，其中所述癌症的发展通过肿瘤生物标记物检测来监测。7.权利要求1的方法，其中监测癌症的发展包括将第二时间点的癌症与第一时间点的癌症对比，其中第二时间点在第一时间点之后，其中第一时间点在起先用吉非替尼和/或埃罗替尼治疗之前或之后，其中癌症的生长增加指示癌症的发展。8.权利要求7的方法，其中其它的时间点的癌症与之前的时间点的癌症作比较。9.权利要求1的方法，其中所述癌症是上皮细胞癌。10.权利要求1的方法，其中所述癌症是胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌、肺癌、非小细胞肺癌、神经系统癌症、肾癌、视网膜癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系癌症和膀胱癌。11.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：a.给予癌症患者吉非替尼和/或埃罗替尼；b.监测患者的癌症发展；和c.一旦表明癌症发展，择给予患者不可逆性EGFR抑制剂。12.权利要求11的方法，其中所述不可逆性EGFR抑制剂选自EKB-569、HKI-272和HKI-357。13.权利要求11的方法，其中所述不可逆性EGFR抑制剂结合EGFR的半胱氨酸773(SEQIDNO：1)。14.权利要求11的方法，其中所述癌症的发展通过对癌症的目测来监测。15.权利要求14的方法，其中对癌症的目测采用X-线、CT扫描或MRI进行。16.权利要求11的方法，其中所述癌症的发展通过肿瘤生物标记物检测来监测。17.权利要求11的方法，其中监测癌症的发展包括将第二时间点的癌症与第一时间点的癌症对比，其中第二时间点在第一时间点之后，其中第一时间点在起先用吉非替尼和/或埃罗替尼治疗之前或之后，其中癌症的生长增加指示癌症的发展。18.权利要求17的方法，其中其它的时间点的癌症与之前的时间点的癌症作比较。19.权利要求11的方法，其中所述癌症是上皮细胞癌。20.权利要求11的方法，其中所述癌症是胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、食道癌、肺癌、非小细胞肺癌、神经系统癌症、肾癌、视网膜癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系癌症和膀胱癌。21.权利要求11的方法，其中所述不可逆性EGFR抑制剂与可逆性EGFR抑制剂同时给予。22.权利要求21的方法，其中所述可逆性EGFR抑制剂是吉非替尼或埃罗替尼。23.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予癌症患者含不可逆性EGFR抑制剂的药用组合物，所述患者在EGFR(SEQIDNO：1)上有突变，其中所述突变为在790位置上的苏氨酸被甲硫氨酸置换。24.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·哈伯，D·W·贝尔，J·E·塞特尔曼，R·索尔德拉，N·G·戈丁海曼，E·L·夸克，S·K·拉宾兰，
申请(专利权)人：综合医院公司，惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US