适合工业化生产制备吉非替尼的方法技术

本发明专利技术适合工业化生产制备吉非替尼的方法，该方法以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（Ⅱ）为起始原料，氯代后得到4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ），然后经过与3-氯-4-氟苯胺的缩合，得到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ），再经水解得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（Ⅴ），最后再与4-（3-氯丙基）吗啉缩合制得最终产物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（Ⅰ），即吉非替尼。本发明专利技术合成路线短，所得全部中间体无需纯化即可进行下一步反应，生产过程中产生的三废少，总产率高，成本低廉等优点，特别适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】
： 本专利技术属于药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧 基-6-(3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺(吉非替尼，Gefitinib)的一种适合工业化生产 制备的方法。
技术介绍
： 本专利技术涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体（EGFR)抑制剂吉非替尼的适合工业化生产 制备的新工艺。结构如下：吉非替尼（Gef itinib)，化学名称N-(3-氯-4-氟苯基）-7_甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙 氧基）喹唑啉-4-胺，是阿斯利康（Asrazeneca)公司研制的一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC)。本品2002年7月首次在 日本上市，2005年进入中国，商品名Ire SSa(易瑞沙)，用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和 Docetaxel (多西他赛)化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)。 目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以2种： 1. 以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料的合成路线，代表文献W02004024703。该 合成路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经氰基化，侧链缩合，硝化，还原，水解， 成环，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺缩合制得吉非替尼。 这条路线的缺点是反应路线较长，氰基的水解难于控制，不可避免有酸的副产物， 硝化反应控制不当容易出现安全事故，还原步骤固液分离较为困难。合成路线如下：2. 以6, 7-二甲氧基喹唑啉酮为起始原料的合成路线，代表文献K.H. Gibson，etal. Biorganic&Medical Chemistry Letters, 1997, 7, 2723-2728。该合成路线以 6, 7-二甲氧 基喹唑啉酮为起始原料，经选择性脱甲氧基，酯化，氯代，缩合，水解，最后和4- (3-氯丙基） 吗啉缩合制得吉非替尼。 文献报道的这条路线存在的工艺缺点是后处理繁琐，工序多，生产过程中产生的 三废多，总产率低，成本昂贵。合成路线如下：
技术实现思路
： 本专利技术的目的是为了提供一种生产过程中产生的三废少，总产率高，成本低廉等优点， 特别。 本专利技术的目的是这样来实现的： 本专利技术，该方法以3, 4-二氢-7-甲氧基-4-氧代 喹唑啉-6-醇乙酸酯（II)为起始原料，氯代后得到4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基乙酸酯盐酸盐(III)，然后经过与3-氯-4-氟苯胺的缩合，得到4- (3-氯-4-氟苯氨 基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐(IV)，再经水解得4- (3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲 氧基喹唑啉-6-醇（V)，最后再与4- (3-氯丙基）吗啉缩合制得最终产物N-(3-氯-4-氟 苯基）-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺（I )，即吉非替尼。 合成路线如下：本专利技术具体包括以下步骤： 1) 4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐(m)的制备： 氮气保护下，以3, 4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（II )为起始原料， 以乙腈为溶剂，在二乙胺存在下与氯化试剂反应制备4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧 基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐(III)，其中氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化 磷中的一种，3, 4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯（II )与氯化试剂的摩尔 投料比为1 : 1.2~2,反应温度为55°C~80°C，反应时间为4~6小时； 2) 4-(3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐(IV)的制备： 将步骤1)制备的4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐 (III)与3-氯-4-氟苯胺按1 : 0. 9~2摩尔比例投料，反应温度为60~80°C，反应溶剂 为异丙醇、甲醇、乙醇中的一种； 3) 4-(3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（V)的制备： 将4- (3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐(IV)与氨水反应，反 应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，氨水重量百分浓度为15%~25%，反应温度为50°C~ 65 0C ； 4) N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺（I )、即 吉非替尼的制备： 氮气保护下，将4- (3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（V )与4-( 3-氯丙基） 吗啉按I : 1~2摩尔比投料，在碱性试剂及催化剂碘化钾存在下缩合制得N-(3-氯-4-氟 苯基）-7-甲氧基-6- (3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺（I )即吉非替尼产品，其中，反应 溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种碱性试剂为碳酸钾、碳 酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，反应温度为70~100°C。 上述的步骤1、1)中所用的氯化试剂为三氯氧磷、3, 4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹 唑啉-6-醇乙酸酯（II)与三氯氧磷的摩尔投料比为1 : 1.3;反应温度为优选65°C;反应 时间为5小时。 上述的步骤1、2)中（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸 盐(m)与3-氯-4-氟苯胺按1 : 1.2摩尔比例投料，反应温度为80°C，反应溶剂为异丙醇。 上述的步骤1、3)中反应溶剂为甲醇，氨水浓度为20%，反应温度为65°C。 上述的步骤1、4)中反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，碱性试剂为碳酸钾，反应温度 为 80°C。 本专利技术的优点和创新点如下： 1.本专利技术的氯代步骤，以乙腈为溶剂，反应后将反应体系缓慢加入低温的稀盐酸溶液 中，析出固体后过滤即得4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐 式(III)，避免了采用甲苯等溶剂时的萃取，洗涤，干燥，浓缩等工序，工序短，工艺简单可靠， 三废少，成本低廉，非常适合工业化生产。 2.本专利技术的3-氯-4-氟苯胺缩合及氨水水解步骤，副反应少，操作简单，单步收率 高（皆 >95%)。 3.本专利技术合成吉非替尼步骤，采用更加廉价的4-(3-氯丙基)吗啉代替4-(3-溴 丙基）吗啉作为缩合剂引入吗啉侧链，同时通过氮气保护，优化反应温度和后处理方式制备 出了高品质高产率的吉非替尼(含量：>98%，颜色：类白色)。 4.本专利技术所方法各步骤的后处理都是在反应之后通过降温或加入不良溶剂析晶， 析晶后过滤，即得相关中间体，工序简单可靠，特别适合工业化生产。【具体实施方式】： 本实施例，包括以下步骤： I) 4- (3-氯-4-氟苯基氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐式CHI)的制备： 氮气保护下，将270g3, 4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、4050mL乙腈、 315g三乙胺加入当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合工业化生产制备吉非替尼的方法，该方法以3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯（Ⅱ）为起始原料，氯代后得到4‑（3‑氯‑4‑氟苯基氨基）‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基乙酸酯盐酸盐（Ⅲ），然后经过与3‑氯‑4‑氟苯胺的缩合，得到4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑醇乙酸酯盐酸盐（Ⅳ），再经水解得4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑醇（Ⅴ），最后再与4‑（3‑氯丙基）吗啉缩合制得最终产物N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑丙氧基)喹唑啉‑4‑胺（Ⅰ），即吉非替尼。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张强，
申请(专利权)人：四川协力制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51