本发明专利技术提供了用于治疗患者中的癌症的组合物和方法。在一个实施方式中，该方法包括第一线治疗，该第一线治疗包括给予对其有需要的患者表达CAR的遗传修饰的T细胞，其中CAR包括抗原结合域、跨膜结构域、共刺激信号传递区、和CD3ζ信号传导域，并且监测T细胞输注后患者中的细胞因子水平，以根据患者中CAR T细胞的存在的结果，确定适合治疗患者的第二线治疗的类型。
【技术实现步骤摘要】
对CARS的抗肿瘤活性的毒性管理本申请是分案申请，原申请的申请日为2013年7月12日、申请号为201380037301.5(PCT/US2013/050267)、专利技术名称为“对CARS的抗肿瘤活性的毒性管理”。相关申请的交叉引用本申请要求2012年7月13日提交的美国临时专利申请号61/671,482和2013年3月14日提交的美国临时专利申请号61/782,982的优先权，各案通过引用以其全文并入于此。专利技术背景患有复发的并且化疗难治的急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者具有不良的预后，尽管使用了积极治疗，例如异源造血干细胞移植(Barrett(巴雷特)等人，NEnglJMed(新英格兰医学杂志)331:1253-8；Gokbuget(格克比盖特)等人，2012，Blood(血液)120:2032-41)和双特异性CD19抗体片段(Bargou(巴戈)等人，2008，Science(科学)321:974-7)。已经报道，在患有CLL和B细胞淋巴瘤的成年人中，靶向种系特异性抗原CD19和CD20的嵌合抗原受体修饰的T细胞是有效的(Till(提尔)等人，2008，Blood(血液)112:2261-71；Kochenderfer(考琴德佛)等人，2010，Blood(血液)116:4099-102；Brentjens(布伦蒂安斯)等人，2011，Blood(血液)118:4817-28；Porter(波特)等人，2011，NEnglJMed(新英格兰医学杂志)365:725-33；Kalos(卡洛斯)等人，2011，ScienceTranslationalMedicine(科学转化医学)3:95ra73；Savoldo(萨沃尔托)等人，2011，JClinInvest(临床研究杂志)121:1822-5)。然而，仍未充分研究，CART细胞对ALL母细胞，一种具有更快速进展的更不成熟的白血病的作用。已经报道，肿瘤溶解综合征的延迟发作和细胞因子分泌，与有力的体内嵌合抗原受体T细胞扩张组合(Porter(波特)等人，2011，NEnglJMed(新英格兰医学杂志)365:725-33；Kalos(卡洛斯)等人，2011，ScienceTranslationalMedicine(科学转化医学)3:95ra73)。然而，仍未充分研究，细胞因子分泌的作用和与体内嵌合抗原受体T细胞扩张关联的失调。因此，在本领域中，对用于使用CAR治疗癌症并且解决CAR的毒性的组合物和方法存在迫切需要。本专利技术解决了这一需要。专利技术概述本专利技术提供了治疗患有与提高的肿瘤抗原表达关联的疾病、失调或病症的患者的方法。在一个实施方式中，该方法包括给予对其有需要的患者第一线治疗和第二线治疗，其中该第一线治疗包括给予患者有效量的遗传修饰以表达CAR的细胞，其中CAR包括抗原结合域、跨膜结构域、和细胞内信号传导域。在一个实施方式中，在给予第一线治疗后，监测患者中的细胞因子水平，以确定待给予至患者的第二线治疗的适当类型，并且给予对其有需要的患者适当的第二线治疗。在一个实施方式中，细胞因子水平的增加鉴定待给予至对其有需要的患者的细胞因子抑制治疗的类型。在一个实施方式中，细胞因子选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、EOTAXIN、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、铁蛋白、以及它们的任何组合。在一个实施方式中，细胞因子抑制治疗选自小干扰RNA(siRNA)、微RNA、反义核酸、核酶、编码反式显性负性突变体的表达载体、抗体、肽、小分子、细胞因子抑制药物、以及它们的任何组合。在一个实施方式中，通过检测来自患者的生物样品中的细胞因子的蛋白水平来监测细胞因子水平。在一个实施方式中，通过检测来自患者的生物样品中的细胞因子的核酸水平来监测细胞因子水平。本专利技术提供了减少或避免与给予遗传修饰以表达CAR的细胞关联的不良作用的方法，其中CAR包括抗原结合域、跨膜结构域、以及细胞内信号传导域，该方法包括监测患者中细胞因子的水平以确定待给予至患者的细胞因子治疗的适当类型并且给予适当的细胞因子治疗至患者。在一个实施方式中，细胞因子水平的增加鉴定待给予至患者的细胞因子抑制治疗的类型。在一个实施方式中，细胞因子选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、EOTAXIN、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、铁蛋白、以及它们的任何组合。在一个实施方式中，细胞因子抑制治疗选自小干扰RNA(siRNA)、微RNA、反义核酸、核酶、编码反式显性负性突变体的表达载体、细胞内抗体、肽、小分子、细胞因子抑制药物、以及它们的任何组合。在一个实施方式中，通过检测来自患者的生物样品中的细胞因子的蛋白水平来监测细胞因子水平。在一个实施方式中，通过检测来自患者的生物样品中的细胞因子的核酸水平来监测细胞因子水平。附图简述当结合附图进行阅读时，将更好地理解本专利技术的优选实施方式的以下详细说明。出于说明本专利技术的目的，在附图中示出的是目前优选的实施方式。然而，应当理解的是，本专利技术并不局限于附图中示出的实施方式的精确安排和机构。图1是证明四个不同患者中的血清细胞因子水平的图。所有的患者显示细胞因子释放，包括IL-6。图2是描绘了代表性患者中标绘的的血清细胞因子的图。患者在第5至7天病危，并且仅在塔西单抗给予之后开始改善。图3是如对T细胞活性标记(穿孔素和IFN-γ)进行测量，证明抗体干预并不影响CART19细胞功能性的图。图4，包括图4A直至4C，是描绘了临床反应的一系列图。图4A示出了用CTL019细胞治疗的、在第0天输注的患有多次复发的化疗难治的CD19+B细胞前体急性成淋巴细胞白血病的两个儿童。在CTL019输注后，血清乳酸脱氢酶(LDH)和体温的改变，其中用圆圈区分每24小时时期的最高温度。给予CHOP-100，在第5天以2mg/kg/天开始甲泼尼龙，在第12天之前逐渐变少至消失。在第7天早晨，给予依那西普0.8mg/kgx1。在第7天晚上6pm，给予塔西单抗8mg/kgx1。在CHOP-100中，在第5天给予皮质激素下，发生发热的短暂改善，其中在第8天，在给予由依那西普和塔西单抗组成的细胞因子定向治疗后，发生发热的完全解决。图4B示出了在CTL019输注后，在频繁的时间点测量的血清细胞因子和炎症标记。使用具有来自基线的倍数变化的半对数图示出了细胞因子值。针对每个分析物的基线(输注之前的第0天)值(pg/ml血清)为(CHOP-100,CHOP-101):IL1-β:(0.9,0.2)；IL-6:(4.3,1.9)；TNF-α:(1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗患有与肿瘤抗原的提高的表达关联的疾病、失调或病症的患者的方法，该方法包括给予对其有需要的患者第一线治疗和第二线治疗，其中该第一线治疗包括给予该患者有效量的遗传修饰以表达CAR的细胞，其中该CAR包括抗原结合域、跨膜结构域和细胞内信号传导域。
【技术特征摘要】
2012.07.13 US 61/671,482;2013.03.14 US 61/782,9821.治疗患有与肿瘤抗原的提高的表达关联的疾病、失调或病症的患者的方法，该方法包括给予对其有需要的患者第一线治疗和第二线治疗，其中该第一线治疗包括给予该患者有效量的遗传修饰以表达CAR的细胞，其中该CAR包括抗原结合域、跨膜结构域和细胞内信号传导域。2.如权利要求1所述的方法，其中在给予该第一线治疗后，监测该患者中的细胞因子水平，以确定待给予至该患者的第二线治疗的适当类型，并且给予对其有需要的该患者适当的第二线治疗。3.如权利要求2所述的方法，其中细胞因子水平的增加鉴定待给予至对其有需要的该患者的细胞因子抑制治疗的类型。4.如权利要求3所述的方法，其中该细胞因子选自IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1Ra、IL-2R、IFN-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、TNFα、GM-CSF、G-CSF、CXCL9、CXCL10、CXCR因子、VEGF、RANTES、EOTAXIN、EGF、HGF、FGF-β、CD40、CD40L、铁蛋白、以及它们的任何组合。5.如权利要求3...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·琼，B·L·莱文，M·D·卡罗斯，S·格鲁普，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学董事会，费城儿童医院，
类型：发明
国别省市：美国,US
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