一种可示踪的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提出一种可示踪的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法，其组成成分包含天然多酚、硼酸类药物和铁离子。在有机溶液中，先将硼酸类药物和天然多酚混合，再将前述得到的产物与铁离子混合，得到含有硼酸类药物、天然多酚和铁离子的所述硼酸类抗癌纳米药物复合物。本发明专利技术可示踪的硼酸类纳米药物复合物可用于肿瘤示踪等用途。本发明专利技术还提出了这类纳米药物复合物在制备预防和/或治疗肿瘤、炎症疾病中的应用。这类纳米药物复合物还具有示踪能力，能保证抗癌药物只在肿瘤部位发生作用，从而降低副作用，具有更好的生物相容性和更好的治疗效率。本发明专利技术合成简单且安全，能够高效、安全地进行硼酸类药物递送，具有优秀的医用价值。

Traceable boric acid nano drug complex and preparation method and use thereof

The invention provides a traceable boric acid nano-drug compound and a preparation method thereof. The composition of the compound comprises natural polyphenols, boric acid drugs and iron ions. In organic solution, the boric acid drugs and natural polyphenols are mixed first, and then the obtained products are mixed with iron ions to obtain the boric acid anticancer nanocomposite containing boric acid drugs, natural polyphenols and iron ions. The boric acid nano drug complex, which can be traced by the present invention, can be used for tumor tracer and other purposes. The invention also proposes the application of such nano-drug composite in the preparation of tumor prevention and/or treatment of inflammatory diseases. These nano-drug complexes also have the tracing ability to ensure that anti-cancer drugs only act in the tumor site, thereby reducing side effects, with better biocompatibility and better therapeutic efficiency. The invention has simple and safe synthesis, high efficiency and safety for boric acid drug delivery, and excellent medical value.

【技术实现步骤摘要】
一种可示踪的硼酸类纳米药物复合物及其制备方法和用途
本专利技术属于材料科学和生物医药领域，涉及一种硼酸类纳米药物复合物及其制备方法和应用。
技术介绍
天然多酚是一类广泛存在于植物体内的多元酚化合物，包括苯酚酸和黄酮类化合物，可直接食用和饮用。这种多酚类化合物的分子结构中有若干个酚羟基，多项体内外实验证明这类多酚化合物有显著的清除体内自由基、抗氧化、防紫外线、抗肥胖、预防心血管疾病、抗炎症、预防及治疗癌症的功效，常用于保健品或化妆品里的添加物。硼替佐米(Bortezomib，BTZ)作为一种新型的蛋白酶体抑制剂，已被用于多发性骨髓瘤的治疗中。它通过对肿瘤微环境的影响，提高内质网应激的程度进而引发肿瘤细胞凋亡达到治疗肿瘤的目的。然而，硼替佐米在治疗固体瘤，甚至是骨髓瘤时效果并不明显，另外约百分之四十的肿瘤患者对硼替佐米敏感。硼替佐米在全身给药时也会带来周围神经病变、血小板减少和心脏毒性等副作用。部分患者在治疗时甚至会对硼替佐米产生耐药性。这些问题极大地限制了硼替佐米在生物医学和临床基因治疗领域的使用。利用纳米载体递送抗癌药物作为一种通行策略已经被广泛的应用于肿瘤治疗中。它基于纳米载体优良的属性，将抗癌药物按需递送到特定的作用位点，进而发挥抗癌作用。其特点在于精准靶向，避免了化疗带来的低效、非特异治疗和较强的副作用。然而，现今大多数的纳米递送载体本身并无治疗效果。由于部分载体载药率低下，难降解，新陈代谢缓慢，排泄困难等因素会产生严重的肾脏及其他器官的毒性和炎症反应。提高载药率和降低载体毒性仍然是纳米药物递送中亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提出一种可示踪的硼酸类纳米药物复合物，其组成成分包含天然多酚、硼酸类药物和铁离子。本专利技术可示踪的硼酸类纳米药物复合物可用于肿瘤示踪和肿瘤治疗等用途。本专利技术所述纳米药物复合物中，所述天然多酚选自黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类植物提取物中的至少一种或多种。其中，所述天然多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖、1,2,3,6-四没食子酰葡萄糖、1,3,6-三没食子酰葡萄糖、原花青素、花青素、鞣花酸、咖啡酸中的至少一种或几种。优选地，所述天然多酚为单宁酸、儿茶素、表没食子儿茶素或原花青素。本专利技术所述纳米药物复合物中，所述硼酸类药物包括硼替佐米。还包括埃沙佐米、CEP-18870。优选地，所述硼酸类抗癌药物为硼替佐米。进一步优选地，所述硼酸类药物包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)和式(IX)化合物中之任意一种或两种以上：本专利技术所述纳米药物复合物中，所述铁离子为含Fe3+的强电解质水溶性盐。优选地，所述铁离子来源于六水合三氯化铁、硫酸铁、硝酸铁等含Fe3+的强电解质水溶性盐中的一种或几种。本专利技术还提出了一种所述可示踪的硼酸类纳米药物复合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶液中，先将硼酸类药物和天然多酚混合，再将前述得到的复合物与铁离子混合，得到含有硼酸类药物、天然多酚和铁离子的所述可示踪的硼酸类纳米药物复合物。本专利技术制备方法中，所述硼酸类药物、所述天然多酚、所述铁离子的用量质量比为1:(0.5～0.9):(0.035～0.055)。优选地，在有机溶液中，先将硼酸类药物硼替佐米和天然多酚单宁酸按照质量比为1:0.88混合得到复合物，再将前述由天然多酚单宁酸和硼酸类药物硼替佐米混合得到的复合物与铁离子按照质量比为1:0.03混合，得到本专利技术所述可示踪的硼酸类纳米药物复合物。本专利技术还提出了所述可示踪的硼酸类纳米药物复合物在制备预防和/或治疗肿瘤、炎症等疾病的药物中的应用。本专利技术还提出了一种用于肿瘤示踪的硼酸类纳米药物复合物在抗癌药物递送中的用途。其中，所述纳米药物两组分选自抗肿瘤药物、抗炎症药物和多种天然多酚类物质中的一种，具有良好的生物相容性。铁离子可以起到稳定体系和示踪作用。本专利技术可示踪的纳米药物复合物的两组分选自抗肿瘤药物、抗炎症药物和多种天然多酚类物质中的一种，具有良好的生物相容性。铁离子可以起到示踪作用。本专利技术所述可示踪的纳米药物复合物含有硼替佐米和天然多酚作为纳米药物的两组分，并引入铁离子作为交联剂以提高载体在体内环境中的稳定性。硼酸键和临苯二酚键在弱碱性环境下能结合成稳定的硼酸酯键，但是该键遇酸极易水解。利用这一特点，本专利技术将含有硼酸基元的硼替佐米和含有临苯二酚基元的天然多酚分子在体外预先结合成为均一的纳米颗粒，同时引入具有成像功能的铁离子，利用铁离子与临苯二酚的配位作用使之在体内稳定，如图2。与传统纳米载药技术相比，本专利技术可示踪的纳米药物复合物可以将载药率提高至45～60％，显著提高了纳米载体递送时的治疗效果。且，另一组份天然多酚具有极高的生物相容性和显著的癌症治疗效率，降低了传统药物载体的副作用。且，铁离子的存在可以帮助提高组合物在血液运输时的稳定性，并具有肿瘤示踪效果。本专利技术复合物的制备方法中，不引入其他化学试剂，合成简单，材料天然，生物安全性高，能高效安全地将硼酸类抗癌药物递送到肿瘤处，同时借助天然多酚良好的生物相容性保证纳米药物安全性，利用天然多酚自身的抗肿瘤、抗炎、抗氧化等作用和铁离子的示踪作用，可以充分发挥此纳米药物在肿瘤等相关疾病治疗中的作用。可作为兼具高效、低毒、低成本等优点的抗癌药物递送策略，在多种原发性肿瘤疾病的治疗中具有良好的应用前景。本专利技术提供一种可示踪的硼酸类纳米药物的普适性制备方法，主要成分包括硼酸类药物，天然多酚和铁离子。其中，天然多酚为植物提取物，含多个二酚/三酚结构，生物相容性好，还具有清除自由基，抗肿瘤、抗炎、抗氧化等性质。与单独的硼酸类药物相比，此纳米药物可以保证抗癌药物只在肿瘤部位发生作用，从而降低治疗副作用，具有更好的生物相容性。本专利技术中所述的纳米药物具有良好的治疗效率，并具有示踪能力。本专利技术中所述的纳米药物合成简单，安全，能够高效、安全地进行硼酸类药物递送，具有优秀的医用价值。附图说明图1中的A和B分别为实施例1中BTZ/TA和BTZ/TA/Iron两种复合物在水溶液和磷酸缓冲液中的尺寸；图2为实施例1中BTZ/TA/Iron复合物在磷酸缓冲液中的形貌；图3为实施例2中BTZ/TA/Iron复合物随着时间推移，在磷酸缓冲液、10％胎牛血清和细胞培养基中的尺寸变化及图示；图4中的A和B分别为实施例3中BTZ/TA/Iron复合物在不同酸碱度下硼替佐米单体和单宁酸单体的释放规律；图5为实施例4中MBA-MD-231细胞在与硼替佐米裸药和不同酸碱度下的BTZ/TA/Iron复合物共培养时的存活率；图6中的A和B分别为实施例5中BTZ/TA/Iron复合物在小鼠体内0小时和24小时的T1成像；图7为实施例6中BTZ/TA/Iron复合物和对照组对小鼠皮下瘤的治疗效果；图8为实施例6中BTZ/TA/Iron复合物和对照组对小鼠体重的影响；图9为实施例6中BTZ/TA/Iron复合物和对照组在小鼠皮下瘤治疗过程中肿瘤体积变化情况；图10为实施例6中小鼠注射BTZ/TA/Iron复合物和对照组后血常规变化情况；图11为实施例6中小鼠注射BTZ/TA/Iron复合物后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可示踪的硼酸类纳米药物复合物，其特征在于，其成分包括天然多酚、硼酸类药物和铁离子。

【技术特征摘要】
1.一种可示踪的硼酸类纳米药物复合物，其特征在于，其成分包括天然多酚、硼酸类药物和铁离子。2.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述天然多酚选自黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类植物提取物中的至少一种。3.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述天然多酚选自表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸、表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖、1,2,3,6-四没食子酰葡萄糖、1,3,6-三没食子酰葡萄糖、原花青素、花青素、鞣花酸、咖啡酸中的至少一种。4.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述天然多酚为单宁酸。5.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述硼酸类药物为硼替佐米。6.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述硼酸类药物包括埃沙佐米、CEP-18870。7.如权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述硼酸类药物包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)...

【专利技术属性】
技术研发人员：程义云，桑华君，王长平，李乙文，
申请(专利权)人：华东师范大学，四川大学，
类型：发明
国别省市：上海,31