中重度流感的治疗方法技术

本发明专利技术提供化合物，即乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐或者包含ASA的药物组合物或其药学上可接受的盐在治疗患有重度流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症(即鼻塞，喉咙痛，咳嗽，发烧，疲劳，头痛和肌痛)的患者(例如人)中的用途，其中所述用途包括通过吸入对患者施用包含ASA的组合物或其药学上可接受的盐。

Treatment of moderate and severe influenza

The present invention provides compounds, i.e. acetylsalicylic acid (ASA) or its pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutical composition containing ASA or its pharmaceutically acceptable salt, for the treatment of patients with severe influenza virus infection and/or associated symptoms or symptoms (i.e., nasal congestion, sore throat, cough, fever, fatigue, headache and myalgia). For example, a use in a person, wherein the use includes the use of a composition containing ASA or its pharmaceutically acceptable salt for the patient by inhalation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中重度流感的治疗方法
本专利技术涉及用于治疗中重度流感的吸入组合物。
技术介绍
流行性感冒，有时被称为“流感”，是由正粘病毒科的一类RNA病毒(即流感病毒A，B和C)引起的呼吸道高度传染性和急性病毒感染。前两种类型导致该疾病年度流行和普遍爆发。C型引起轻度感染，不会引起流行病，并且不会像A型和B型那样对公共健康造成严重影响。流感的典型特征是特殊不适突然发作(感觉不适)，疲劳，咳嗽(通常口渴)，头痛，肌肉和关节疼痛以及最常见的发热，以及呼吸道粘膜炎症，明显咽喉痛和/或流鼻涕。轻度流感形式-即急性但并不复杂-通常只持续几天，患者不需要住院治疗(所谓的门诊病)，并且通常是自限性的，使大多数人自己从流感发作中恢复过来。然而，也有更严重的形式，其特征是在大多数或所有症状中强度更高，并且可能引起并发症，有时是致命的，如病毒性肺炎或继发性细菌感染。老年人，非常年轻的人，具有潜在医学病症(包括肺病和心脏疾病，糖尿病和免疫抑制)的人，以及之前健康的人中可能会出现感染引起的重度流感和并发症(包括住院和死亡)。而且每年仍有大量需要住院治疗和/或死于这种疾病的人：根据世界卫生组织的报道，全世界每年这种流行病导致大约三百万至五百万例严重疾病以及大约25万至五十万人死亡。此外，流感占欧洲缺勤疾病的10％左右。当患者同时患有流感感染时，许多基本的医学病症如糖尿病，COPD或其他慢性肺病可能会恶化，并且通常还需要住院治疗。因此，流感造成严重的公共健康和经济问题。尽管在温带气候下几乎每年都有流感流行，但每年引起的疾病发生率和严重程度可能会有很大差异。年度流行病的严重程度受多种因素影响，包括流行的类型，亚型和毒株(例如，禽流感通常更为严重，因为人类自然免疫力很低)和/或感染人群的保护性抗体水平(例如，较低水平可能存在于年轻人和老年人群或免疫系统功能受损的患者中)。尽管在过去的几十年中进行了大量的研究工作，但只得到很少的抗流感病毒药物，例如金刚烷衍生物，如金刚烷胺和金刚烷乙胺(抑制甲型流感病毒复制，但不抑制乙型流感病毒复制)；和神经氨酸苷酶抑制剂，如口服奥司他韦和吸入扎那米韦(阻断神经氨酸苷酶，一种在甲型和乙型流感病毒中均常见的病毒酶)。所有这些药物都是针对病毒本身的。这种方法的问题在于可能较快出现耐药性。例如，2011年5月-2011年9月，澳大利亚报告了一系列广泛的耐药性H1N1病毒，并且对多重耐药性流感毒株的更广泛流通表示担忧。除了耐药性问题之外，目前的疗法在疾病48小时后开始改变疾病进程的能力是有限的。此外，奥司他韦标准治疗在受到严重影响的住院患者中并不充分有效。因此迫切需要新的有效的抗流感药物，尤其需要具有新颖作用机制的抗病毒药物。例如，现有技术中的一种方法是不靶向病毒，而是靶向其宿主细胞，因为由于病毒基因组通常非常小并且与其相关的编码能力有限，所有病毒复制所需的大部分功能在很大程度上依赖其宿主细胞的功能。通过影响宿主细胞的这种细胞功能，可能对病毒复制产生负面影响，而不存在病毒适应(例如特别是通过突变)而替代缺失的细胞功能的可能性。已经在甲型流感病毒中使用细胞激酶和甲基转移酶的相对非特异性抑制物质对该设想进行了测试(Scholtissek和Müller，Arch.Virol.1991,111-118,1991)。WO2009/089822A2以及WO2004/060360A1描述了乙酰水杨酸(ASA)或其盐衍生物D,L-赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)在预防和/或治疗诸如流感之类的病毒性疾病中的用途。据说ASA抑制宿主细胞中的转录因子NF-κB，导致基本的病毒组分保留在宿主细胞核中，结果是它们不能再结合到病毒颗粒中，从而抑制病毒复制。WO2004/060360A1通过动物研究进一步描述了配制成通过气雾剂进行支气管给药的药物组合物，并且提出了的0.1至70mg范围内的人ASA日剂量。WO2009/089822A2测试了以单次吸入形式对患有未指明支气管感染的四人小组施用高达350mgLASAG(相当于175mgASA)的剂量。然而，现有技术文件没有提及特别是更严重形式的流感的治疗，或者因流感感染而恶化的基本医学病症的治疗，或者为克服上述缺点而对目前的标准流感治疗进行改进。因此，本专利技术的目的是提供用于治疗流感，特别是中重度流感的化合物和/或组合物。基于包括实例和专利权利要求的以下描述，其他目的将变得显而易见。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐，或包含ASA或其药学上可接受的盐的药物组合物在治疗患有中重度流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症(即例如鼻塞，喉咙痛，咳嗽，发烧，疲劳，头痛和肌痛的症状或病症)的患者(例如人)中的用途，其中所述用途包括以至少约600mg的ASA日剂量，例如以约600mg至约2000mg，或约960mg至约1440mg，或约1080mg至1320mg，或约1200mg的ASA日剂量，通过吸入对所述患者施用包含ASA的组合物或其药学上可接受的盐。一方面，所述流感可能由甲型流感病毒或乙型流感病毒引起。日剂量的施用可包括以至少4小时的给药间隔施用多达四个单剂量。此外，通过使用约400mgASA的单剂量，可以在至少3天的疗程中施用总共至少9个单剂量；例如在5至6天的疗程中施用15个单剂量。所述组合物通过吸入施用；例如通过使用喷射式喷雾器或振网式喷雾器以水溶液的形式施用。为了提供良好的溶解度，ASA可以以其D,L-赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸盐(LASAG)的形式提供。例如，所述组合物可以用于重配的粉末的形式提供，其可在吸入之前溶解以形成其中LASAG浓度为100mg/mL至400mg/mL或其中ASA浓度为约50mg/mL至约200mg/mL的水溶液。单剂量的水溶液可以例如具有约3mL至约5mL，优选4mL的体积，约200mg/mL的LASAG浓度和约100mg/mL的ASA浓度。所述喷射式喷雾器或所述振网式喷雾器可适于以可控吸入流速和/或可控吸入量；例如约200毫升/秒的可控吸入流速和/或约800毫升的可控吸入量递送所述水溶液。这通常允许在约12至约14分钟的施用时间内在约90至约105次呼吸的过程中施用单剂量。在本专利技术的一方面，所述患者可能是人并且可能由于流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症(例如鼻塞，喉咙痛，咳嗽，发烧，疲劳，头痛和肌痛)而住院治疗。附图说明图1：根据本专利技术对7种临床流感症状的患者问卷调查以评估基线处和治疗期间的综合症状评分(CSS)图2：对患有中度或重度流感(CSS≥14)的患者进行治疗的安慰剂组与LASAG组随缓解时间T1变化的生存分布函数的Kaplan-Meier评估图图3：对患有重度流感(CSS≥17)的患者进行治疗的安慰剂组与LASAG组随缓解时间T1变化的生存分布函数的Kaplan-Meier评估图。具体实施方式第一方面，本专利技术提供了乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐，在治疗患有中重度流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症的患者中的用途，其中所述用途包括以至少约600mg的ASA日剂量通过吸入对患者施用包含ASA的组合物或其药学上可接受的盐。根据该方面，提供了乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐的新用途，其是将该化合物用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐在治疗患有中重度流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症的患者中的用途，其中所述用途包括以至少600mg的ASA日剂量通过吸入对所述患者施用包含ASA或其药学上可接受的盐的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.22 EP 15202212.51.乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐在治疗患有中重度流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症的患者中的用途，其中所述用途包括以至少600mg的ASA日剂量通过吸入对所述患者施用包含ASA或其药学上可接受的盐的组合物。2.一种包含乙酰水杨酸(ASA)或其药学上可接受的盐的药物组合物在治疗患有中重度流感病毒感染和/或与其相关的症状或病症的患者中的用途，其中所述用途包括以至少600mg的ASA日剂量通过吸入施用所述组合物。3.用于根据权利要求2所述的用途的组合物，其中所述ASA日剂量为960mg至1440mg，或1080mg至1320mg，或1200mg。4.用于根据权利要求2或3所述的用途的组合物，其中所述日剂量的施用包括以至少4小时的给药间隔施用多达四个单剂量。5.用于根据权利要求2至4中任一项所述的用途的组合物，其中在至少3天的疗程中施用总共至少9个单剂量，并且其中单剂量为400mgASA。6.用于根据权利要求2至5中任一项所述的用途的组合物，其中所述ASA以其D，L-赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸盐(LASAG)的形式提供。7.用于根据权利要求6所述的用途的组合物，其中所述组合物以粉末的形式提供，其用于重配成具有浓度为10...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔海因茨·诺克，塞巴斯蒂安·卡尼修斯，格哈德·朔伊希，
申请(专利权)人：文塔里昂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE