赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒的改进合成制造技术

本发明专利技术涉及一种生产乙酰水杨酸赖氨酸盐，任选赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；b)提供赖氨酸水溶液；c)将步骤a)和b)的溶液合并形成混合物；d)任选地搅拌混合物；e)向混合物中加入丙酮；f)温育混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；g)分离乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，且其中没有晶种加入混合物中；以及可选的包括以下进一步的步骤：h)提供重结晶的甘氨酸；其中甘氨酸已通过以下步骤重结晶：h1)将甘氨酸溶解在水中；h2)在甘氨酸溶液中加入丙酮；h3)搅拌混合物直至获得沉淀物；i)将步骤h)的重结晶甘氨酸与步骤g)的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。

Improved synthesis of lysine acetylsalicylate glycine granules

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒的改进合成
技术介绍
以商品名阿司匹林(Aspirin)闻名的乙酰水杨酸已经用于治疗超过100年。特别地，邻乙酰基水杨酸广泛用作镇痛剂，解热剂或抗风湿剂，以及用作关节炎、神经痛或肌痛中的非类固醇抗炎剂。不幸的是，乙酰水杨酸在水中的溶解度有限，这限制了其再吸收速度，并且限制了其具有潜在的应用形式。已发现一些乙酰水杨酸盐显示出显著改善的再吸收速度。特别地，乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐，尤其是与赖氨酸的盐显示出高度改善的再吸收速度。因此，在此上下文中常用的乙酰水杨酸盐是乙酰水杨酸赖氨酸盐(也称为赖氨酸乙酰水杨酸盐)。这种盐已有60多年的历史。它已用于几种药物组合物和应用中。乙酰水杨酸赖氨酸盐的优点是口服应用中的高耐受性，以及与单独的乙酰水杨酸相比血液水平升高的速度增加。另一个重要的盐是赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG；也称为D,L-赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸)，它显示出进一步的有益性质。通过控制LASAG的粒度，可以控制重要的参数，例如溶解速度(也称为溶出速度)。乙酰水杨酸赖氨酸盐和LASAG的合成是几次优化尝试的主题。不幸的是，不同的合成方法有一些小的或主要的缺点。目前通常使用的合成方法涉及过量的赖氨酸和使用乙酰水杨酸赖氨酸盐晶种。使用晶种的缺点是最终产品污染的风险更大。用于合成乙酰水杨酸赖氨酸盐的一些其他方法不需要晶种，但与使用晶种的方法相比具有低产率(例如，与产率90％至95％相比产率为约70％)。因此，需要一种新的和改进的合成方法，其不需要晶种，但保留了高产率的乙酰水杨酸赖氨酸盐。此外，需要LASAG合成，其允许容易地制备具有限定的和小粒度的LASAG颗粒。专利技术概述本专利技术涉及一种生产乙酰水杨酸赖氨酸盐，任选赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；b)提供赖氨酸水溶液；c)将步骤a)和b)的溶液合并以形成混合物；d)任选地搅拌混合物；e)向混合物中加入丙酮；f)温育混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；g)分离乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，并且其中没有晶种加入混合物中；并且任选地包括h)提供重结晶的甘氨酸；其中甘氨酸已通过以下步骤重结晶：h1)将甘氨酸溶解在水中；h2)在甘氨酸溶液中加入丙酮；h3)搅拌混合物直至获得沉淀物；i)将步骤h)的重结晶甘氨酸与步骤g)的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。在本专利技术的一个优选实施方案中，所获得的颗粒—特别是步骤i)中获得的LASAG颗粒)—具有小于40μm的中值粒度，并且90％的颗粒具有110μm或更小的粒度。附图简述图1：用于生产乙酰水杨酸赖氨酸盐的反应方案。图2：用本专利技术方法产生的乙酰水杨酸赖氨酸盐的1H-NMR分析。图3：a)根据本专利技术方法制备的乙酰水杨酸赖氨酸盐样品和b)市售乙酰水杨酸赖氨酸盐样品的样品的HPLC-MS分析。图4：a)按照本专利技术方法大规模生产的乙酰水杨酸赖氨酸盐样品的HPLC-MS分析。图5：根据本专利技术的方法生产的LASAG样品的粒度分布。具体实施方式本专利技术人发现了一种用于生产乙酰水杨酸赖氨酸盐的改进方法，其提供非常高的产率(≥90％)而且不需要晶种。该方法另外提供显著减少的产物形成时间。该方法的任选改进允许生产具有限定的小粒度的赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸。因此，在第一方面，本专利技术涉及生产乙酰水杨酸赖氨酸盐，任选赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；b)提供赖氨酸水溶液；c)将步骤a)和b)的溶液合并以形成混合物；d)任选地搅拌混合物；e)向混合物中加入丙酮；f)温育混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；g)分离乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用并且其中没有晶种加入混合物中；以及可选地包括以下进一步的步骤：h)提供重结晶的甘氨酸；其中甘氨酸已通过以下步骤重结晶：h1)将甘氨酸溶解在水中；h2)在甘氨酸溶液中加入丙酮；h3)搅拌混合物直至获得沉淀物；i)将步骤h)的重结晶甘氨酸与步骤g)的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。该方法可包括最多两个可选步骤：g1)洗涤分离的产物，和/或j)对分离的产物进行灭菌。在第二方面，本专利技术涉及乙酰水杨酸赖氨酸盐，和任选的赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)，其可通过根据本专利技术第一方面的上述方法获得。该方法特别适用于生产具有限定粒度的LASAG颗粒。在本专利技术的上下文中，术语“粒度”是指通过激光衍射测量的粒径；例如，使用配备干粉模块的Mastersizer3000激光衍射仪(MalvernInstruments)测量。因此，术语粒度和粒径可以在本文中同义使用。在提及粒度测量时，本文提供的所有百分比(例如'至少90％的颗粒具有......‘的粒度’)应理解为体积百分比。优选地，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于100μm，优选小于80μm，更优选小于50μm，特别优选小于40μm，尤其优选小于30μm。在进一步优选的实施方案中，步骤i)中获得的至少90％的LASAG颗粒的粒度小于200μm，优选小于175μm，更优选小于150μm，甚至更优选小于130μm，特别优选小于120μm，尤其优选小于110μm。在另一个优选的实施方案中，步骤i)中获得的不超过10％的LASAG颗粒的粒度小于1μm，优选小于2μm，更优选小于3μm。在本专利技术的一个具体实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于50μm，并且至少90％的颗粒具有150μm或更小的粒度。在优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于40μm，并且至少90％的颗粒具有130μm或更小的粒度。在更优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒具有小于30μm的中值粒度，并且至少90％的颗粒具有110μm或更小的粒度。例如，在一个进一步优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于30μm，至少90％的颗粒具有110μm或更小的粒度，并且不超过10％的颗粒具有3μm或更小的粒度。在本专利技术的上下文中，乙酰水杨酸优选是指邻乙酰基水杨酸。步骤a)和b)，提供在乙醇中的乙酰水杨酸和提供赖氨酸水溶液，可以在任何温度下进行。可以以任何所需或期望的方式处理溶液。在一个优选的实施方案中，步骤a)和/或b)的至少一种溶液已经过预处理，以便在使用前对溶液进行灭菌。在本专利技术的一个实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液中的至少一种已经过灭菌过滤。在本专利技术的一些实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液可含有其他添加剂，例如甘氨酸。提供的溶液可在使用前进行预处理。预处理包括在所述溶液使用于所述方法之前的任何处理。一些预处理涉及在用于该方法之前加热、冷却或冷冻溶液。在一些实施方案中，至少一种溶液已被加热或冷却。在其他实施方案中，已经照射了至少一种溶液。在其他实施方案中，已经在至少一种溶液上组合了若干不同的预处理。步骤a)和b)的溶液应包含足够纯的化合物并且基于医药级溶剂。化合物乙酰水杨酸和赖氨酸优选是至少基本上纯，更优选至少医药级纯，最优选基本上不含杂质。步骤a)和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；b)提供赖氨酸水溶液；c)将步骤a)和b)的所述溶液合并以形成混合物；d)任选地搅拌所述混合物；e)向所述混合物中加入丙酮；f)温育所述混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；g)分离所述乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，且其中没有晶种加入所述混合物中；h)提供重结晶的甘氨酸；其中所述甘氨酸已通过以下所述步骤重结晶：h1)将甘氨酸溶解在水中；h2)在所述甘氨酸溶液中加入丙酮；h3)搅拌所述混合物直至获得沉淀物；i)将步骤h)的所述重结晶甘氨酸与步骤g)所述的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.23 EP 16206723.51.一种生产赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；b)提供赖氨酸水溶液；c)将步骤a)和b)的所述溶液合并以形成混合物；d)任选地搅拌所述混合物；e)向所述混合物中加入丙酮；f)温育所述混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；g)分离所述乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，且其中没有晶种加入所述混合物中；h)提供重结晶的甘氨酸；其中所述甘氨酸已通过以下所述步骤重结晶：h1)将甘氨酸溶解在水中；h2)在所述甘氨酸溶液中加入丙酮；h3)搅拌所述混合物直至获得沉淀物；i)将步骤h)的所述重结晶甘氨酸与步骤g)所述的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)中获得的所述颗粒的中值粒度小于40μm，并且其中步骤i)中获得的至少90％的所述颗粒具有小于110μm的粒度。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中至少方法步骤c)至f)和/或h)和i)在室温或低于室温下进行。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述温育步骤f)在10℃或更低的温度下进行。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤g)中的所述分离通过过滤进行。6.根据前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔海因茨·诺克，拉尔夫·楚瑟，德米特罗·奥斯特洛夫斯基，
申请(专利权)人：文塔里昂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE