用于治疗癌症的包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术提供于组合疗法，其包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂，尤其用于治疗癌症。本发明专利技术还涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求在2013年11月11日提交的美国临时专利申请号61/902,717的权益，该申请在此通过引用整体并入本文中。
本专利技术提供于的组合疗法，其包括MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂，尤其用于治疗癌症。本专利技术还涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂。专利技术背景p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录而响应于细胞应激的肿瘤抑制子和转录因子。与p53激活是由不常见原因引起的正常细胞不同，肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡致癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激下。因此，对肿瘤中p53路径的灭活具有强大的选择性优点，并且已提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一想法，三组调查研究人员已经使用小鼠模型证明p53功能的缺少是维持已建立肿瘤的持续要求。当调查研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时，肿瘤消退。在50％的实体瘤和10％的液体肿瘤中，p53通过突变和/或缺失而灭活。在癌症中，p53路径的其它关键成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质，它抑制p53功能并且它以据报道高达10％的发生率通过基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制子p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53WT肿瘤(p53野生型)中的p53途径。支持这一概念的是，一些p53WT肿瘤似乎显示降低的凋亡能力，尽管它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)用作E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合至p53转录激活结构域并阻断该结构域；以及3)将p53从细胞核输出到细胞质。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用而被阻断。具体地说，这种治疗策略可以应用于p53WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经得出肿瘤生长在体外和体内有前景地减小。此外，在患有p53灭活型肿瘤的患者中，通过抑制MDM2使正常组织中的野生型p53稳定可能允许选择性地保护正常组织免受有丝分裂毒物的损害。如本文所使用，MDM2意指人MDM2蛋白，且p53意指人p53蛋白。应注意，人MDM2也可以被称为HDM2或hMDM2。若干MDM2抑制剂在人类临床试验中用于治疗各种癌症。本专利技术涉及采用MDM2抑制剂和一种或多种另外的药物活性剂的组合疗法，所述特定组合在某些类型的癌症中与当单独使用组合疗法的单个成员时所预期的抗癌活性相比显示增强的抗癌活性。专利技术概要在实施方案1中，本专利技术提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。在实施方案2中，本专利技术提供实施方案1的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。在实施方案3中，本专利技术提供实施方案1的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。在实施方案4中，本专利技术提供实施方案1至3中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是达拉菲尼(dabrafenib)。在实施方案5中，本专利技术提供实施方案1至3中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼(vemurafenib)。在实施方案6中，本专利技术提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和pan-Raf抑制剂。在实施方案7中，本专利技术提供实施方案6的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。在实施方案8中，本专利技术提供实施方案6的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。在实施方案9中，本专利技术提供实施方案6至8中任一项所述的方法，其中pan-RAF抑制剂是RAF265或MLN-2480。在实施方案10中，本专利技术提供一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。在实施方案11中，本专利技术提供实施方案10的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。在实施方案12中，本专利技术提供实施方案10的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。在实施方案13中，本专利技术提供实施方案10至12中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是曲美替尼(trametinib)。在实施方案14中，本专利技术提供实施方案10至12中任一项所述的方法，其中MEK抑制剂是皮马色替(pimasertib)、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。在实施方案15中，本专利技术提供实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤具有BRAF V600E或V600K突变。在实施方案16中，本专利技术提供一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。在实施方案17中，本专利技术提供实施方案16的方法，其中MDM2抑制剂是2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐。在实施方案18中，本专利技术提供实施方案16的方法，其中MDM2抑制剂是4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(叔丁基磺酰基)-1-环丙基乙基)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酰胺基)-2-甲氧基苯甲酸或其药学上可接受的盐。在实施方案19中，本专利技术提供实施方案16至18中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是达拉菲尼。在实施方案20中，本专利技术提供实施方案16至18中任一项所述的方法，其中BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼。在实施方案21中，本专利技术提供一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和pan-Raf抑制剂。在实施方案22中，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.11 US 61/9027171.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。2.一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述结肠癌具有BRAF V600E或V600K突变。4.一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和BRAF抑制剂。5.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸、达拉菲尼和曲美替尼。6.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸和达拉菲尼。7.根据权利要求1、5至6中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤具有BRAF V600E或V600K突变。8.根据权利要求1至4和7中任一项所述的方法，其中所述BRAF抑制剂是达拉菲尼。9.根据权利要求1至4或7中任一项所述的方法，其中所述BRAF抑制剂是AMG 2112819或维罗非尼。10.一种治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。11.一种治疗结肠癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。12.一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肝癌具有BRAF V600E或V600K突变。14.一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。15.一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述AML具有FLT3-ITD突变。17.一种治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述NSCLC具有KRAS突变。19.一种治疗肾癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。20.一种治疗胃癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和MEK抑制剂。21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼。22.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是皮马色替、PD0325901、MEK162、TAK-733、GDC-0973或AZD8330。23.根据权利要求20所述的方法，其中所述胃癌具有KRAS突变。24.一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和帕纳替尼。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。26.一种治疗AML的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的MDM2抑制剂和博舒替尼。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述AML具有FLT3 ITD突变。28.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；达拉菲尼；以及药学上可接受的赋形剂。29.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；曲美替尼；以及药学上可接受的赋形剂。30.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；尼洛替尼；以及药学上可接受的赋形剂。31.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸或其药学上可接受的盐；皮马色替；以及药学上可接受的赋形剂。32.一种药物组合物，其包含：2-((3R,5R,6S)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S凯内皮尔，J卡农，P休斯，JD奥利纳，RJ里克尔斯，AY塞基，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US