用于癌症治疗的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及使用蛋白酪氨酸激酶抑制剂结合环氧合酶抑制剂，尤其环氧合酶－２选择性抑制剂治疗或预防瘤形成病症的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于癌症治疗的联合疗法的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及使用蛋白酪氨酸激酶抑制剂结合环氧合酶抑制剂，尤其环氧合酶-2选择性抑制剂治疗或预防瘤形成病症的方法。现有技术状态新生物或肿瘤是异常性失控性和紊乱性细胞生长增殖。如果新生物具有破坏性生长、侵入性和转移的特性，则是恶性的或癌性的。侵入性指新生物通过浸润或破坏周围组织局部扩散，典型地突破限定组织边界的基底层，因此常常进入机体的循环系统。转移典型地指肿瘤细胞通过淋巴管或血管扩散。转移还指肿瘤细胞通过直接扩散穿过浆膜腔或蛛网膜下腔或其他的腔隙的移植。通过转移过程，肿瘤细胞移植到身体其他部位，在远离原发部位的地方生长新生物。在美国癌症现在位居导致死亡原因的第二位，并且在美国已经有超过8,000,000人诊断为癌症。1995年，癌症占美国总死亡的23.3％。(参见U.S.Dept.of Health and Human Services，National Centerfor Health Statistics，Health United States 1996-97 and InjuryChartbook 117(1997))。在分子水平上癌症未完全了解。已知细胞与致癌物诸如某些病毒、某些化学物质或放射线接触导致“抑制”基因灭活或“癌基因”活化的DNA改变。抑制基因是生长调节基因，该基因突变可不再控制细胞生长。癌基因起初是正常基因(称为原癌基因)，通过突变或表达顺序(context)改变成为转化基因(transforming genes)。转化基因的产物引起不适当的细胞生长。超过20个不同的正常细胞基因可通过基因改变变成癌基因。转化细胞与正常细胞在很多方面不同，包括细胞形态学、细胞对细胞相互作用、膜内含物、细胞支架结构、蛋白质分泌、基因表达和死亡率(转化细胞可无限生长)。现在癌症主要用一种或结合三种治疗方法治疗手术、放射线和化学疗法。手术包括大量切除患病组织。当手术切除位于特定部位例如乳腺、结肠和皮肤的肿瘤有时有效的同时，其不能用于治疗位于其他区域诸如脊椎的肿瘤，也不能用于治疗散布的瘤疾病诸如白血病。化学疗法包括破坏细胞复制或细胞代谢。它最常用于治疗乳腺、肺和睾丸的癌症。在治疗肿瘤疾病中使用的系统化疗的副作用是经历癌症治疗的患者最害怕的。在这些副作用中恶心和呕吐是最常见和最严重的副作用。其他副作用包括在接受伴骨髓援救的大剂量化疗或放射治疗的患者中的血细胞减少、感染、恶病质、粘膜炎；脱发(头发减少)；皮肤并发症(参见M.D.Abeloff，et alAlopecia and CutaneousComplications.P.755-56.In Abeloff，M.D.Armitage，J.O.，Lichter，A.S.，and Niederhuber，J.E.(eds)Clinical Oncology.Churchill Livingston，New York，1992，for cutaneous reactionsto chemotherapy agents)，诸如瘙痒症(pruritis)、荨麻疹、血管神经性水肿；神经系统并发症；在接受放疗或化疗患者中的肺和心脏并发症；和生殖和内分泌并发症。化疗引起的副作用明显影响患者的生活质量并可显著影响患者治疗的依从性。另外，化疗药相关的副作用通常是在施用这些药物中的主要的剂量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是数种抗癌药包括抗代谢细胞毒药物5-FU、甲氨蝶呤和抗肿瘤抗生素诸如阿霉素的主要剂量限制性毒性之一。许多这些化疗引起的副作用如果严重，可导致住院治疗或要求止痛剂治疗疼痛。化疗药和放射治疗引起的副作用对癌症患者临床管理已经非常重要。当前，科学家们正在寻求通过使用抗血管生成药治疗癌症。据信血管生成是肿瘤获得所需营养以生长并转移到身体其他部位经由的机制。抗血管生成药干预这些过程并破坏或控制肿瘤。例如，第5,854,205号美国专利描述了为内皮细胞增殖和血管生成抑制剂的独立endostatin蛋白；第5,843,925号美国专利描述了用7-[取代的氨基]-9-[取代的甘氨酰基酰胺基(glycyloamido)]-6-去甲基-6-脱氧四环素抑制血管生成和内皮细胞增殖的方法；第5,861,372号美国专利描述了聚集内皮抑制剂angiostatin的用途，且其用于抑制血管生成；PCT/GB97/00650描述了用于产生抗血管生成的和/或血管渗透性减少的作用的噌啉衍生物的用途；Tai-Ping，D.描述了潜在的抗血管生成疗法，参见Trends Pharmacol.Sci.16，No.2，57-66，1995；Lode，H.et al.描述了在抗血管生成整合素αv拮抗剂和抗体-细胞因子融合(fusion)蛋白之间的协同作用根除自发的肿瘤转移，参见Proc.Nat.Acad.Sci.USA.，96(4)，1591-1596，1999；Giannis，A.等描述了整合素拮抗剂和其他低分子量化合物如血管生成抑制剂，参见New drugs in cancer therapy.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36(6)，588-590，1997；WO 97/41,844描述了联合应用angiostatic化合物预防和/或治疗人类患者新血管形成的方法；WO98/22,101描述了使用[pyrozol-1-基]苯磺酰胺作为抗血管生成剂的方法；和美国5,792,783号专利描述了用于治疗多种癌症作为蛋白激酶抑制剂和抗血管生成剂的3-杂芳基-2-吲哚满酮。近来据报道以环氧合酶-2选择性抑制剂特别是Celecoxib_，与ART-2抑制剂特别是Herceptin_结合治疗结肠直肠癌比单独应用其中一种制剂时更有效。因此，有需要发现当一起应用时比单独应用时更有效的化疗药的新联合。本专利技术满足这种需要。专利技术概述一方面，本专利技术涉及治疗或预防癌症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用与环氧合酶抑制剂结合的治疗有效量的式(I)的蛋白激酶抑制剂 其中R选自氢、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基、2-羧基吡咯烷-1-基甲基和吡咯烷-1-基甲基组成的组；R1选自氢、卤、烷基、取代的烷基环烷基、取代的环烷基(cyclkoalkyl)、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-C(O)NR8R9、-NR13R14、-(CO)R15和-(CH2)rR16组成的组；R2选自氢、卤、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基和-S(O)2NR13R14组成的组；R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NR13R14、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-(CO)R15和-SO2R19组成的组；R4选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14组成的组；R5选自氢、烷基、取代的烷基和-C(O)R10组成的组；R6选自氢、烷基、取代的烷基和-C(O)R10组成的组；R7选自氢、烷基、取代的烷基、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防癌症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的：式（Ⅰ）的蛋白激酶抑制剂：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ选自氢、哌嗪－１－基甲基、４－甲基哌嗪－１－基甲基、哌啶－１－基甲基、２－羟甲基吡咯烷－１－基甲基、２－羧基吡咯烷－１－基甲基和吡咯烷－１－基甲基组成的组；Ｒ↑［１］选自氢、卤、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－（ＣＯ）Ｒ↑［１５］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｒ↑［１６］组成的组；Ｒ↑［２］选自氢、卤、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、氰基、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１４］、－（ＣＯ）Ｒ↑［１５］、芳基、杂芳基和－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］组成的组；Ｒ↑［３］选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１４］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１４］、－ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１４］、－（ＣＯ）Ｒ↑［１５］和－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］组成的组；Ｒ↑［４］选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基和－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］组成的组；Ｒ↑［５］选自氢、烷基、取代的烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］组成的组；Ｒ↑［６］选自氢、烷基、取代的烷基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］组成的组；Ｒ↑［７］选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１７］和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］组成的组，条件是当Ｒ是氢那么至少Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］之一是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可结合形成选自－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［５］－和－（ＣＨ↓［２］）↓［６］－组成的组中的基团；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢、烷基、取代的烷基和芳基组成的组；Ｒ↑［１０］选自羟基、烷氧基、芳氧基、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（亚烷基）↓［ｎ］Ｒ↑［１２］组成的组，其中亚烷基是以羟基和－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］任选取代的；Ｒ↑［１１］选自氢、烷基和取代的烷基组成的组；Ｒ↑［１２］选自－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、羟基、－（ＣＯ）Ｒ↑［１５］、芳基、杂芳基、－Ｎ↑［＋］（Ｏ↑［－］）Ｒ↑［１３］Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
US 2001-8-15 60/312,4131.治疗或预防癌症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的蛋白激酶抑制剂 其中R选自氢、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基、2-羧基吡咯烷-1-基甲基和吡咯烷-1-基甲基组成的组；R1选自氢、卤、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-C(O)NR8R9、-NR13R14、-(CO)R15和-(CH2)rR16组成的组；R2选自氢、卤、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-(CO)R15、芳基、杂芳基和-S(O)2NR13R14组成的组；R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NR13R14、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-(CO)R15和-SO2R19组成的组；R4选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14组成的组；R5选自氢、烷基、取代的烷基和-C(O)R10组成的组；R6选自氢、烷基、取代的烷基和-C(O)R10组成的组；R7选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10组成的组，条件是当R是氢那么至少R5、R6和R7之一是-C(O)R10；或R6和R7可结合形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-组成的组中的基团；R8和R9独立地选自氢、烷基、取代的烷基和芳基组成的组；R10选自羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(亚烷基)nR12组成的组，其中亚烷基是以羟基和-NR13R14任选取代的；R11选自氢、烷基和取代的烷基组成的组；R12选自-NR13R14、羟基、-(CO)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R18组成的组，其中R18是烷基、取代的烷基、卤烷基或芳烷基；R13和R14独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以羟基烷基氨基取代的低级烷基、氰基烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基和杂芳基组成的组；或R13和R14可结合形成杂环基；R16选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基组成的组；R16选自羟基、-NR13R14、-(CO)R15和-C(O)NR13R14组成的组；R17选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；R19选自烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基组成的组；且n和r独立地是1、2、3或4；与环氧合酶抑制剂联合；或其可药用盐。2.治疗或预防癌症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的蛋白激酶抑制剂 其中R选自氢、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基、2-羧基吡咯烷-1-基甲基和吡咯烷-1-基甲基组成的组；R1选自氢、卤、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-C(O)NR8R9、-NR13R14、-(CO)R15和-(CH2)rR16组成的组；R2选自氢、卤、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-(CO)R15、芳基、杂芳基和-S(O)2NR13R14组成的组；R3选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、-NR13R14、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-(CO)R15和-SO2R19组成的组；R4选自氢、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14组成的组；R5选自氢、烷基、取代的烷基和-C(O)R10组成的组；R6选自氢、烷基、取代的烷基和-C(O)R10组成的组；R7选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10组成的组，条件是当R是氢那么至少R5、R6和R7之一是-C(O)R10；或R6和R7可结合形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-组成的组中的基团；R8和R9独立地选自氢、烷基、取代的烷基和芳基组成的组；R10选自羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(亚烷基)nR12组成的组，其中亚烷基是以羟基和-NR13R14任选取代的；R11选自氢、烷基和取代的烷基组成的组；R12选自-NR13R14、羟基、-(CO)R16、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R18组成的组，其中R18是烷基、取代的烷基、卤烷基或芳烷基；R13和R14独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以羟基烷基氨基取代的低级烷基、氰基烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基和杂芳基组成的组；或R13和R14可结合形成杂环基；R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基组成的组；R16选自羟基、-NR13R14、-(CO)R15和-C(O)NR13R14组成的组；R17选自烷基、取代的烷基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；R19选自烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基组成的组；且n和r独立地是1、2、3或4；与选自下列组的选择性环氧合酶-2选择性抑制剂结合(i)式(II)的化合物 其中G选自O、S和-NRa-组成的组，其中Ra是氢或烷基；R10a选自氢和芳基组成的组；R11a选自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基组成的组；R12a选自卤烷基、烷基、芳烷基、环烷基和以一种或多种选自烷基硫基、硝基和烷基磺酰基的基团任选取代的芳基组成的组；和R13a是独立地选自氢、卤、烷基、芳烷基、烷氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基的一种或多种基团；或R13a与E环一起形成萘环；或(ii)式(III)的化合物 其中A选自部分未饱和的或未饱和的杂环基和部分未饱和的或未饱和的碳环；R1b选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基组成的组，其中R1b在可取代的位置是以独立地选自烷基、卤烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚硫酰基、卤、烷氧基和烷基硫基的一种或多种基团任选取代的；R2b选自甲基和氨基组成的组；且R3b选自由选自氢、卤、烷基、链烯基、炔基、氧、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷基氧基、烷基硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤烷基、杂环基、环链烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳基硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基硫基、芳烷基硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的基团组成的组；或其可药用盐。3.权利要求2的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂是式(II)的化合物，其中G选自氧和硫组成的组；R11a选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基组成的组；R12a选自低级卤烷基、低级环烷基和苯基组成的组；和R13a是选自H、卤、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳烷基氨基磺酰基、6-元杂芳烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基组成的组中的一种或多种基团；或R13a与E环一起形成萘基。4.权利要求3的方法，其中R11a是羧基；R12a是低级卤烷基；和R13a是选自H、卤、低级烷基、低级卤烷基、低级卤烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳烷基氨基磺酰基、6-元杂芳烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基组成的组中的一种或多种基团；或R13a与E环一起形成萘基。5.权利要求4的方法，其中R12a选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基组成的组；和R13a是选自hydrido、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙氨基磺酰基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯乙酰基和苯基组成的组中的一种或多种基团；或其中R13a与E环一起形成萘基。6.权利要求5的方法，其中R12a选自三氟乙基和五氟甲基组成的组；和R13a是选自hydrido、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙氨基磺酰基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基和苯基组成的组中的一种或多种基团；或其中R13a与E环一起形成萘基。7.权利要求2的方法，其中环氧合酶-2选择性抑制剂选自下列组6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-羧酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：J马斯福尔，P多什，J彻林顿，
申请(专利权)人：苏根公司，法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]