本发明专利技术涉及取代的环稠合的吖嗪类和使用所述化合物治疗癌症的方法。更具体地说，本发明专利技术涉及４－烷基－２－（杂环）－吖嗪类的制备方法及其作为癌症活性剂或癌症疗法的药物的用途。本发明专利技术的化合物展示出对选择的癌症的有利的体内和体外活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-烷氨基-2-(杂环)喹唑啉类，其制备方法，其作为癌症疗法活性剂或药物单独或与放射和/或其它抗癌药组合的应用。
技术介绍
肿瘤抑制基因p53编码在基因调节中起关键作用的DNA-结合转录因子，并且通过它控制细胞周期进程和细胞凋亡。相应的p53蛋白作为强力肿瘤抑制基因起作用；小鼠p53基因的敲除导致肿瘤快速形成。p53基因在约半数人癌中突变，主要在DNA结合结构域中改变，这些改变使形成DNA识别表面的环-环和环-折叠-螺旋基元不稳定。这导致肿瘤抑制基因功能缺失。据估计在1996年这类p53功能缺失约占所有癌症发病率中的第三位。 抗击这种在人肿瘤中频繁的p53功能缺失的作用的各种手段之一在于使用小分子，这些小分子可以使在活性构象中的野生型p53的DNA结合结构域稳定并且还可以结合该蛋白质的突变形式且恢复其活性构象和由此的其功能。 较大的随机筛选程序鉴定了大量能够使突变体p53蛋白稳定的小的疏水性化合物。它们包括了各种直链三环化合物和2-苯乙烯基喹唑啉类。结构-活性相关性十分有限，但这项工作特别鉴定了2-苯乙烯基喹唑啉；(i)报导在Foster等，Science，1999，286，2507中。 该化合物恢复了突变体p53蛋白诱导Saos-2骨肉瘤细胞中细胞p21基因的能力，并且能够抑制裸鼠A375.S2黑素瘤(在p53249位突变)和DLD-1结肠癌(在p53241位)细胞生长。这些化合物表现出不对成熟错误-折叠蛋白起作用，而是对新合成的p53起作用。然而，(i)极不有效；且在化学上也不稳定。 一般请求保护了预防细菌DNA导致的炎性疾病的相关的2-(芳基)喹唑啉类(Kisanuki等，PCT.Intl.Appl.WO 02062767)。它们包括特别请求保护的苯并呋喃基化合物(ii)。 本专利技术的一个目的在于提供一类4-烷氨基-2-(杂环)喹唑啉类作为抗癌药物或至少为公众提供有用的选择。 本专利技术披露的内容 本专利技术的第一个方面中提供了式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐或磷酸盐(酯)前体药物或羧酸或氨基酸酯前体药物，其中 D为NR1R2，其中R1和R2各自独立地表示H，低级C1-C6烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时可以表示吗啉，吡咯烷，哌啶，咪唑或4-甲基哌嗪； n可以为0，1或2； X可以为H或低级C1-C6烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时可以表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉； Y可以为O，CHR3，S或NR4，其中R3和R4可以各自独立地表示H或低级C1-C6烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时可以表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉； Z和Q可以为N或CH，条件是它们中的至少一个为N； J可以为N或CR5；其中R5可以表示H或低级C1-C6烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时可以表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉， A为(CH2)n，其中n可以为2-6，或A可以与D一起构成环结构， 环T和W上可利用位置中的一个或多个上的R6和R7在每次出现时分别独立地表示一个或多个H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4炔基，OR8，SR8，NR8R9，CH2R8，COR8，SOR8，SO2R8，SO2NR8R9，CO2R8，CONR8R9，CF3，CN或NO2，其中R8和R9可以各自独立地表示H，低级C1-C6烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时可以表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉。 条件是不包括如下化合物 优选当A与D一起构成环结构时，所述的环结构为 其中n可以为1-4并且R可以表示支链或非支链C1-C6烷基。 优选当A与D一起构成环结构时所述的环结构为 优选式I的化合物为盐酸盐。 优选如上述定义的式I的化合物选自 N1--N2，N2-二甲基-1，2-乙二胺； N1--N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N4，N4-二甲基-1，4-丁二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二乙基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二丙基-1，3-丙二胺； N1--N3，N3-双(2-羟乙基)-1，3-丙二胺； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-N--4-喹唑啉胺二盐酸盐； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-N--4-喹唑啉胺； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-N--4-喹唑啉胺二盐酸盐； N1--N3-环丙基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3-甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3-乙基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3，2，2-四甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1-嘧啶-4-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺； N1--4，5-喹唑啉二胺二盐酸盐； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-N--4-{氨基}-5-喹唑啉甲酰胺； N1-嘧啶-4-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺； N1--4，6-喹唑啉二胺二盐酸盐； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-4-{氨基}-6-喹唑啉腈； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-4-{氨基}-6-喹唑啉甲酰胺二盐酸盐； N1-嘧啶-4-基]-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺； N1--N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺二盐酸盐； 2-(1-苯并呋喃-2-基)-4-{氨基}本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其生理学上可接受的盐或磷酸盐（酯）前体药物或羧酸或氨基酸酯前体药物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｄ选自ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示Ｈ，低级Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或环烷基 ，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时表示吗啉，吡咯烷，哌啶，咪唑或４－甲基哌嗪； ｎ选自０，１或２； Ｘ选自Ｈ或低级Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧 基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉； Ｙ选自Ｏ，ＣＨＲ↓［３］，Ｓ或ＮＲ↓［４］，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地表示Ｈ或低级Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或环烷基， 其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉； Ｚ和Ｑ表示Ｎ或ＣＨ，条件是它们中的至少一个为Ｎ； Ｊ表示Ｎ或ＣＲ↓［５］；其中Ｒ↓［５］表示Ｈ或低 级Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉， Ａ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ为２－６，或Ａ与Ｄ一起构成环结 构， 环Ｔ和Ｗ上可利用位置中的一个或多个上的Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］在每次出现时分别独立地表示一个或多个Ｈ，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］炔基，ＯＲ↓［８］，ＳＲ↓［８］，ＮＲ↓［８ ］Ｒ↓［９］，ＣＨ↓［２］Ｒ↓［８］，ＣＯＲ↓［８］，ＳＯＲ↓［８］，ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［８］，ＣＯＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，ＣＦ↓［３］，ＣＮ或ＮＯ↓［２］，其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立地表示Ｈ，低级Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或环烷基，其任选被氨基，羟基或甲氧基取代，或者具有一个或多个氧或氮原子作为环烷基结构的组成部分时表示氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉； 条件是不包括如下化合物 ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：WA丹尼，BC巴格利，ES马歇尔，HS萨泽兰德，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]
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