用于治疗癌症的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及包括以下的药物组合：(1)第一药剂，其是CDK抑制剂或其药学上可接受盐和(2)第二药剂，其是抗激素剂或其药学上可接受盐。本发明专利技术还涉及包括以下的药物组合：(1)第一药剂，其是CDK抑制剂或其药学上可接受盐，(2)第二药剂，其是抗激素剂或其药学上可接受盐，和(3)第三药剂，其是调节PI3K/Akt/mTOR通路的试剂或其药学上可接受盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含CDK抑制剂和抗激素剂的药物组合以用于治疗癌症；所述组合在治疗癌症中的应用；治疗包括人在内的患癌温血动物的方法，包括向需要这类治疗的所述动物施用有效剂量的CDK抑制剂和抗激素剂。另外，所述组合可任选包括调节PI3K/Akt/mTOR通路的试剂。
技术介绍
CDK抑制剂肿瘤发展与CDK以及其调节因子的基因改变和失调紧密相关，表明CDK抑制剂可能是有用的抗癌疗法。确实，早期结果表明转化细胞和正常细胞的需求例如对细胞周期蛋白D/CDK4/6的需求有差异，且可能开发出不具有使用常规细胞毒性和细胞抑制药观察到的普遍宿主毒性的新型抗肿瘤剂。CDK的功能是磷酸化并因此活化或灭活某些蛋白，包括例如成视网膜细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体组分。CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已发现数组化合物(综述于例如Fischer,P.M.Curr.Opin.DrugDiscoveryDev.2001,4,623-634)由于CDK特异性ATP拮抗作用具有抗增殖特性。在分子水平调节CDK/细胞周期蛋白复合体活性需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。CDK磷酸化是通过一组CDK活化激酶(CAK)和/或激酶例如wee1、Myt1和Mik1实现的。去磷酸化是通过磷酸酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP实现的。CDK/细胞周期蛋白复合体活性可通过2个内源细胞蛋白抑制剂：Kip/Cip家族或INK家族进一步调节。INK蛋白特异性结合CDK4和CDK6。p16ink4(也称为MTS1)是潜在肿瘤抑制基因，在大量原发性癌中有突变或缺失。Kip/Cip家族包含蛋白如p21Cip1、Waf1、p27Kip1和p57kip2，其中p21由p53诱导且能使CDK/细胞周期蛋白(E/A)复合体失活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中观察到非典型的低p27表达水平。相反，实体瘤中的细胞周期蛋白E过表达显示与较差的患者预后相关。细胞周期蛋白D1过表达与食管癌、乳腺癌、鳞状癌和非小细胞肺癌相关。CDK和其相关蛋白在增殖态细胞内协调和推动细胞周期的关键作用如上所概括。也已描述一些CDK在其中发挥关键作用的生化通路。因此，可能非常需要开发使用靶向一般CDK或特异CDK的治疗物来治疗增生性疾病(如癌)的单一疗法。因而，仍然需要发现新的治疗药剂以治疗人类疾病。抗激素剂抗激素剂以两种方式发挥作用：(1)通过降低体内激素量或(2)通过阻断激素对细胞的作用。已知多种类型的抗激素剂。一类抗激素剂称为芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂通过抑制芳香酶作用而发挥功能，芳香酶通过称为芳构化的过程将雄激素转化成雌激素。由于乳腺组织由雌激素刺激，减少雌激素生成是抑制乳腺肿瘤组织复发的一种方法。在绝经前妇女中，雌激素主要来源是卵巢，而绝经后妇女中大部分身体雌激素在外周组织(CNS外)以及脑内多个区域的一些CNS位点中生成。雌激素生成并局部作用于这些组织，但在男性和女性中显示全身性雌激素效果的任何循环雌激素是雌激素离开局部代谢并扩散到循环系统的结果。有两类芳香酶抑制剂：(1)类固醇抑制剂，如与芳香酶形成永久且失活性键的依西美坦(阿诺新)；和(2)非类固醇抑制剂，如阿那曲唑(瑞宁得)或来曲唑(弗隆)，其通过可逆竞争芳香酶来抑制雌激素合成。另一类抗激素剂是雌激素受体拮抗剂。一个雌激素受体拮抗剂示例是氟维司群(法洛德)。雌激素受体发现于乳腺细胞。雌激素结合雌激素受体，如同钥匙嵌入锁。这能活化受体并导致激素受体阳性肿瘤生长。氟维司群结合并阻断雌激素受体，减少乳腺细胞中的雌激素受体数量。另一类抗激素剂是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，这是作用于雌激素受体的一类化合物。区分这些物质与单纯的受体激动剂和拮抗剂的特征是其在不同组织中的作用不同，从而产生在不同组织中选择性抑制或刺激类雌激素作用的可能性。一个SERM示例是他莫昔芬。他莫昔芬在骨和子宫中是雌激素受体激动剂，但在乳腺中是拮抗剂。调节PI3K/Akt/mTOR通路的试剂PI3K/Akt/mTOR通路是正常细胞的重要、被严密调节的生存通路。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是广泛表达的脂质激酶，催化磷酸转移制肌醇脂质D-3’位产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。这些PI3K催化反应的产物充当第二信使并在关键细胞过程中发挥重要作用，包括细胞生长、分化、运动、增殖和存活。两种1类PI3K中，1A类PI3K是由催化性p110亚基(α、β、δ亚型)构成的异二聚体，所述亚基与调节亚基组成型连接，调节亚基可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。1B类亚组有一个家族成员，即由催化性p110γ亚基关联调节亚基构成的异二聚体，所述调节亚基是p101或p84两者之一(Fruman等,AnnuRev.Biochem.67:481(1998)；Suire等,Curr.Biol.15：566(2005))。许多情况中，PIP2和PIP3将AKT募集到质膜，在该处其充当对生长和生存重要的许多胞内信号通路的节点(Fantl等，Cell69：413-423(1992)；Bader等，NatureRev.Cancer5：921(2005)；Vivanco和Sawyer，NatureRev.Cancer2:489(2002))。PI3K异常调节通常经AKT活化来增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一且显示在多个水平发生。肿瘤抑制基因PTEN在肌醇环3’位使磷脂酰肌醇脱磷酸并由此拮抗PI3K活性，该基因在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，p110α的同种型PIK3CA和Akt的基因得到扩增，数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达提高。此外，激活下游信号通路的PIK3CA体细胞错义突变已在多种人类癌症中以显著频率被描述(Kang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：802(2005)；Samuels等，Science304:554(2004)；Samuels等，CancerCell7：561-573(2005))。因此，已知PI3Kα抑制剂对治疗癌症和其他疾病有特殊价值。mTOR是主要在细胞质中发现的激酶蛋白。其充当许多涉及细胞增殖、血管生成和细胞代谢的生物过程的重要调节因子。mTOR主要通过打开和关闭细胞翻译机制(包括核糖体)来发挥作用，并负责蛋白合成。mTOR是一些细胞信号通路汇集的关键胞内点。mTO本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合，所述组合包括(1)第一药剂，其是CDK抑制剂或其药学上可接受盐和(2)第二药剂，其是抗激素剂或其药学上可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.14 US 61/865,804;2013.10.22 US 61/894,0291.一种药物组合，所述组合包括(1)第一药剂，其是CDK抑制剂或其药学上可接受盐和
(2)第二药剂，其是抗激素剂或其药学上可接受盐。
2.一种药物组合，所述组合包括(1)第一药剂，其是CDK抑制剂或其药学上可接受盐，
(2)第二药剂，其是抗激素剂或其药学上可接受盐，和(3)第三药剂，其是调节PI3K/Akt/
mTOR通路的试剂或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述药剂同时、分开或依序施用。
4.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
5.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述CDK4/6抑制剂是由下式A1所述的化合物
A1：
6.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述CDK4/6抑制剂是由下式A2所述的化合物
A2：
7.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
8.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述抗激素剂是芳香酶抑制剂。
9.如权利要求8所述的组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂是非类固醇。
10.如权利要求8所述的组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂是类固醇。
11.如权利要求8所述的组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂是来曲唑。
12.如权利要求8所述的组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂是依西美坦。
13.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述抗激素剂是雌激素受体拮杭剂。
14.如权利要求13所述的组合，其特征在于，所述雌激素受体拮杭剂是氟维司群。
15.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述抗激素剂是选择性雌激素受体调节
剂。
16.如权利要求15所述的组合，其特征在于，所述选择性雌激素受体调节剂是他莫昔
芬。
17.如权利要求2所述的组合，其特征在于，所述调节PI3K/Akt/mTOR通路的试剂是PI3K
抑制剂。
18.如权利要求17所述的组合，其特征在于，所述PI3K抑制剂是由下式C1所述的化合物
C1：
19.如权利要求17所述的组合，其特征在于，所述PI3K抑制剂是由下式C2所述的化合物
C2：
20.如权利要求2所述的组合，其特征在于，所述调节PI3K/Akt/mTOR通路的试剂是mTOR
抑制剂。
21.如权利要求20所述的组合，其特征在于，所述mTOR抑制剂是依维莫司。
22.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向对象施用如权利要求1-21所述的药物组合。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述癌症选自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支气管
癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结直肠腺瘤、甲状腺癌、肝
癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃肿瘤、胶质瘤、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑
素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食管癌、白
血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、脑肿
瘤、脑癌、口腔及咽部癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、赘生物、上
皮癌、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾病、颈部或头部肿瘤、真性红
细胞增多、原发性血小板增多症、髓样化生性骨髓纤维化和巨球蛋白血症。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述癌是乳腺癌。
25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述癌是雌激素受体阳性癌。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌。
27.一种药物组合，所述组合包括(1)第一药剂，其是由下式A1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彦，黄西中，S·金，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH