含有喹啉环的c-Met特异性药物的制药用途及其制备方法技术

本发明专利技术涉及含有喹啉环的c‑Met特异性药物的制药用途及其制备方法。具体涉及式(I)化合物在制备用于治疗由c‑Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。式(I)化合物对因c‑Met基因扩增引起的癌症具有很强的抑制作用和选择性。

Pharmaceutical use of c-Met specific drugs containing quinoline rings and process for their preparation

Pharmaceutical application and preparation method of the invention relates to a quinoline ring C Met specific drugs. Particular type (I) compounds in preparing medicaments for treating cancer caused by C amplification of Met gene in. Type (I) compounds for C amplification of Met gene induced cancer has a strong inhibitory effect and selectivity.

【技术实现步骤摘要】
含有喹啉环的c-Met特异性药物的制药用途及其制备方法
本专利技术涉及医药生物领域，具体涉及9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的应用。
技术介绍
肝细胞生长因子(HGF)受体，也叫作c-Met,是一种酪氨酸激酶受体。它是单链蛋白前体通过而形成α和β亚基，这两个亚基通过二硫键连接起来而形成的成熟的受体。c-Met作为一种膜受体，它是胚胎发育和伤口愈合必不可少的。肝细胞生长因子(HGF)是唯一已知的c-Met受体的配体。c-Met通常是在上皮细胞中表达的，而HGF的表达则局限于间叶细胞中。经由HGF激发后，c-Met可以诱发产生一些生物反应，这些生物反应协同起作用从而导致细胞存活和增殖，细胞迁移与入侵其他组织，并且阻断细胞凋亡。c-Met同时是一种重要的致癌基因，参与多种肿瘤的癌变过程。c-Met的配体是HGF(HepatocyteGrowthFactor,肝细胞生长因子)，和其他大多数赖氨酸受体激酶一样，在正常细胞中如果没有HGF结合,c-Met没有活性；当HGF结合c-Met后，c-Met形成双聚体并发生三维结构变化，导致c-Met的赖氨酸激酶被激活，在赖氨酸的位置发生磷酸化。被激活的c-Met可以进一步激活细胞内的信号传导通路，例如RAS-RAF-MAPK(ERK)信号通路,PI3K-AKT信号通路,FAK/RHO/PAK信号通路,从而导致细胞存活和增殖，细胞迁移与入侵其他组织，并且阻断细胞凋亡。c-Met异常发现于多种类型的肿瘤,例如肝癌HCC,非小细胞肺癌NSCLC,胃癌,结肠癌，等等。c-Met异常可表现为表达量升高，基因扩增，基因突变，或者HGF表达量升高。在这些异常情况下，c-Met可处于一种被激活的异常状态，从而导致癌变和不良预后。由于c-Met的这些特性，c-Met是多种癌症治疗的重要靶点。制药业目前针对c-Met为靶点的药物可分为这样三类：c-Met特异性药物，多靶点(包括c-Met)选择性药物，抗体药物。抑制c-Met信号通路是治疗肿瘤的重要策略之一。目前已经发现了许多能够有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的小分子化合物，如SGXPharmaceuticalsInc的SGX-523、Johnson&Johnson的JNJ-38877605、Amgen的AMG-458、Eisai的E-7050和Pfizer的PF-04217903，但迄今还没有此类小分子化合物的c-Met酪氨酸激酶抑制剂上市。9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐属于c-Met特异性药物。这些药物的作用机理主要是抑制c-Met的活性，从而杀死癌细胞。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐在制备用于治疗由c-Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐，其结构式如式(I)，是一种含有喹啉环的c-Met特异性药物，通过抑制c-Met信号通路治疗肿瘤。本专利技术的式(I)化合物稳定性好，且表现出了优异的生物活性，具有良好的治疗癌症的作用，尤其对因c-Met基因扩增引起的癌症具有很强的抑制作用和选择性。式(I)化合物在治疗因c-Met基因扩增引起癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症选自：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌细胞)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌或鳞状细胞癌；胆管癌、间充质细胞来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、肾母细胞瘤；淋巴系的造血系统肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；骨髓细胞系的造血系统肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞性白血病。优选地，所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌细胞、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。更优选地，所述的癌症选自肝癌、肺癌或胃癌。最优选地，所述的肝癌为肝癌细胞系HCCLM3、MHCC97-H或MHCC97-L引起的增殖；所述的胃癌为胃癌细胞系MKN-45或SNU-5引起的增殖；所述的肺癌为肺癌细胞系NCI-H1993引起的增殖。本专利技术的另一目的在于提供所述式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮溶于偶极非质子溶剂中，加入甲磺酸，过滤，滤液搅拌析晶。优选地，所述偶极非质子溶剂选自丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；更优选N,N-二甲基甲酰胺。优选地，9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮与甲磺酸的摩尔比为1：1～10，更优选1：3～5，最优选1:4。优选地，9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮与偶极非质子溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5～15，更优选1：8～10，最优选1:10。优选地，所述搅拌温度为0℃～50℃，更优选20℃～30℃，最优选20～25℃。优选地，所述搅拌时间为1～24h，更优选7～10h。作为本专利技术的一个优选实施方案，所述式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应容器中，滴加4倍当量的甲磺酸，控温20℃～25℃，搅拌；过滤，滤液20℃～25℃下搅拌反应；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤；真空本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示9‑((8‑氟‑6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑硫代)‑4‑甲基‑2H‑[1,4]噁嗪并[3,2‑c]喹啉‑3(4H)‑酮甲磺酸盐在制备用于治疗由c‑Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.式(I)所示9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮甲磺酸盐在制备用于治疗由c-Met基因扩增引起的癌症的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌细胞)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；胆管癌、间充质细胞来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、肾母细胞瘤；淋巴系的造血系统肿瘤，白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；骨髓细胞系的造血系统肿瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞性白血病。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌细胞、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的癌症选自肝癌、肺癌或胃癌。5.根据权利要求1-4任...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝海，朱强，潘必高，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32