由CD3特异性结合结构域导致的不良作用的预防制造技术

本发明专利技术涉及一种用于改善、治疗或预防由CD3结合结构域导致的神经学/精神不良事件的糖皮质激素（GC）。本发明专利技术还公开了一种试剂盒，其包括GC、CD3结合结构域和使用说明，所述使用说明指示所述GC用于治疗、改善和/或预防由所述CD3结合结构域导致的神经学不良事件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由CD3特异性结合结构域导致的不良作用的预防
本专利技术涉及用于改善、治疗或预防由CD3结合结构域导致的神经学/精神不良事件的糖皮质激素（GC）。还公开了包括GC、CD3结合结构域和使用说明的试剂盒，所述使用说明指示GC用于治疗、改善和/或预防由所述CD3结合结构域导致的神经学不良事件。
技术介绍
基于抗体的癌症疗法要求靶标抗原牢固结合至癌细胞的表面，以便能够起作用。通过结合表面靶标，抗体可以直接将致死信号递送至癌细胞，或者当抗体为双特异性抗体时，通过例如募集细胞毒性T细胞而间接地将致死信号递送至癌细胞。在理想的治疗方案中，靶标抗原在每一个癌细胞上大量存在且可接近，而在正常细胞上不存在、被屏蔽或数量少得多。这一情况为下述治疗窗提供了基础：在所述治疗窗中，限定量的基于抗体的疗法有效地打击癌细胞，而对正常细胞无影响。尽管结合结构域类抗体是治疗许多障碍、特别是癌症的有效方式，它们的施用不一定没有副作用。不良作用可导致患者健康状态的可逆或不可逆改变。由于不良作用可能是有害和不期望的，因此，非常希望避免不良作用。然而，尽管已知药物可导致不良作用，但其处方和施用可能无法避免或者被接受，原因在于所述药物具有突出的有益疗效或甚至可以挽救生命。在临床试验中，可在不良作用（AE）和严重不良作用（SAE）之间进行大致的区分。具体而言，根据通用不良事件术语标准（CTCAE）可以将不良事件分成5级。第1级涉及轻度AE，第2级涉及中度AE，第3级涉及严重AE，第4级涉及威胁生命或伤残性AE，而第5级表示与AE有关的死亡。在抗体疗法中观察到的不良作用为发生与输注相关的副作用，例如细胞因子释放综合征（“CRS”）。其他描述为与CRS相关的不良副作用为乏力、呕吐、心动过速、高血压、背痛，还有中枢神经系统反应（CNS反应，神经学和/或精神的），例如癫痫、脑病、脑水肿、无菌性脑膜炎和头痛。不仅在结合T细胞受体的抗体情况下观察到不良事件，例如细胞因子释放和神经学/精神反应，而且在结合T细胞受体的CD3部分的CD19×CD3双特异性单链抗体（称为Blinatumomab（MT103））的情况下也观察到所述不良事件。Blinatumomab（MT103）是针对淋巴瘤的重组双特异性单链CD19×CD3抗体，其结合几乎全部B细胞和B肿瘤细胞表面上的CD19，并且可以伴随地结合T细胞，由此触发T细胞杀死靶标B细胞或B肿瘤细胞。Blinatumomab由四个组装成单多肽链的免疫球蛋白可变结构域组成。所述可变结构域中的两个形成CD19的结合位点，CD19是表达在大多数B细胞和B肿瘤细胞上的细胞表面抗原。另外两个可变结构域形成T细胞上CD3复合物的结合位点。Blinatumomab设计成引导身体的细胞毒性或细胞破坏性的T细胞抵抗肿瘤细胞，并代表癌症疗法的新治疗方法。Blinatumomab目前处于临床试验中。如例如在WO99/54440中所述，在之前采用以重复静脉推注将Blinatumomab应用于患有B细胞衍生的慢性淋巴白血病（B-CLL）的患者进行的研究中已观察到不良作用。如WO99/54440的图19和图20所示，已发现每次分别施用3微克和10微克所述双特异性单链抗体的输注液20分钟后，释放TNF、IL-6和IL-8作为响应，其中在每次施用之后都有细胞因子释放。在施用10微克双特异性单链抗体之后观察到最大细胞因子释放。在之后给B细胞恶化患者以静脉推注施用剂量逐渐增大的CD19×CD3双特异性单链抗体的临床试验研究中，也已观察到不良作用。根据回顾性分析，22位患者中有7位表现出早期神经学反应，包括例如混乱、共济失调、语言障碍或定向障碍。如Bargou等人（Science321(2008):974-7）所示，给非霍奇金淋巴瘤患者连续施用低至0.005毫克/平方米/天的剂量四周，使得血液中的淋巴瘤靶细胞消除。在0.015毫克/m2/d的剂量水平首次观察到肿瘤的部分和完全退化，以0.06毫克/m2/d的剂量水平治疗的全部七位患者均经历了肿瘤退化（Bargou等人，上文引用的）。CD19×CD3双特异性单链抗体还使得肿瘤细胞从骨髓和肝中清除。然而，尽管此研究（仍在进行当中）为CD19×CD3双特异性单链抗体形式在血细胞衍生的癌症治疗中的治疗效力建立了临床概念证明，但在前述临床试验过程中已发现神经学反应。为了使这些不期望的副作用处于控制之下，CD19×CD3双特异性单链抗体的施用模式已改变，其已从静脉推注转换为在较长时间段连续静脉内施用所述抗体。因此，由于Blinatumomab是用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的非常有前景的候选药物，所述非霍奇金淋巴瘤例如弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤（MCL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、和/或慢性淋巴细胞白血病（CLL），高度有利的是在采用CD19×CD3双特异性单链抗体治疗有此需要的患者时，减少或甚至完全避免不期望的副作用。然而，设计不导致CNS（神经学和/或精神）反应的基于CD19×CD3抗体的疗法是非常困难的，或者换而言之，期望提供患者耐受性提高（即，不期望的不良作用例如CNS反应减少或甚至没有）的基于CD19×CD13抗体的医学疗法。尽管使T细胞群更加逐步活化的药物手段和方法（参见WO2007/068354）已经有助于避免在采用CD19×CD3双特异性单链抗体治疗的患者中出现的显著的不良副作用，遗憾的是，这些措施无法预防神经学反应，特别是在已施用超过5至10微克/平方米/天（即24小时）剂量的所述抗体的情况下。因而，本专利技术的技术问题是提供克服上述问题的装置和方法。
技术实现思路
本专利技术针对这一需要，提供了涉及用于改善、治疗或预防由CD3结合结构域、例如CD19×CD3双特异性抗体导致的神经学不良作用的装置和方法的实施方案。这些实施方案在本文进行了表征和描述，并且反映在权利要求书中。应注意，除非上下文另有清楚说明，本文所用的单数形式“一种（a）”、“一个（an）”及“所述/该（the）”均包括复数形式。因此，例如，提及“一种试剂（areagent）”，包括不同种试剂中的一种或多种，而提及“所述方法”，包括本领域普通技术人员已知的等效步骤和方法，这些步骤和方法可被改变或取代本文所述方法。本专利技术所引用的所有出版物和专利都以其全文引用的形式并入本文。如通过引用并入的资料与本说明书相抵触或不一致，本说明书将优先于任何这种资料。除非另外说明，在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指所述系列中的每一个元素。本领域技术人员将认识到或仅利用常规实验就能确定本文所描述的本专利技术的具体实施方案的许多等同物。本专利技术意在涵盖这些等同物。除非上下文另外要求，在本说明书和之后的权利要求书中，术语“包括/包含”将理解为意在包括所说明的整体或步骤或者整体或步骤的组，而不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。在本文每一处，术语“包括/包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一个均可以用其他两个术语中的任一个替换。本说明书正文引用了若干文献。本文引用的上文或下文的每一个文献（包括所有的专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明等），通过全文引用并入本文。本文没有内容会被理解为承认本专利技术不应早于在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种糖皮质激素（GC），其用于改善、治疗或预防由CD3结合结构域（的施用）导致的神经学不良事件。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.10 US 61/412,2291.地塞米松在制备用于改善、治疗或预防患者中由CD3结合结构域的施用导致的神经学不良事件的药物中的用途，其中在施用第一剂量的所述CD3结合结构域之前以及在施用第二剂量和/或第三剂量的所述CD3结合结构域之前，施用所述药物，并且，其中所述神经学不良事件为感觉障碍、癫痫、脑病、混乱、共济失调、失用、语言障碍、幻觉、轻瘫、震颤、或定向障碍中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述脑病为脑水肿。3.根据权利要求1所述的用途，其中在第一时间段施用第一剂量的所述CD3结合结构域，且连续地，在第二时间段施用第二剂量的所述CD3结合结构域，其中所述第二剂量超过所述第一剂量。4.根据权利要求3所述的用途，其中在第一和第二时间段施用第一和第二剂量的所述CD3结合结构域之后，施用第三剂量的所述CD3结合结构域，其中所述第三剂量超过所述第一和第二剂量。5.根据权利要求1所述的用途，其中连续地施用所述CD3结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·祖格梅尔，D·那高森，J·舍勒，
申请(专利权)人：安进研发慕尼黑股份有限公司，
类型：
国别省市：