一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂及其制备方法，它包括重量比为（100～250）︰（4～20）︰（2000～4000）︰（8000～6000）的紫杉醇胶束、顺铂、温敏性水凝胶和生理盐水，其中，温敏性水凝胶选自嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇。本发明专利技术提供的用于肿瘤局部原位治疗的凝胶制剂，能够提高顺铂和紫杉醇药物的靶向性，减小其毒副作用，解决癌症患者身体深部癌组织的定点给药、原位局部治疗的难题，达到更好的持续治疗效果，并且该凝胶制剂具有双重缓释功效，其同时负载顺铂和紫杉醇，将细胞周期特异性药物和非特异性药物搭配使用，起到了协同增强的效果，提高了对肿瘤组织的杀灭作用。

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂及制备方法
本专利技术涉及一种治疗肿瘤的药物制剂，具体涉及一种用于肿瘤原位局部治疗的凝胶药物制剂。
技术介绍
近年来，恶性肿瘤的发病率及死亡率都逐年升高，严重威胁着人类的健康。对于肿瘤的治疗，主要有手术治疗、化疗、放疗、药物治疗等，在各种治疗方法中，化疗仍然是治疗许多肿瘤的常用方法。但是许多化疗药物，比如紫杉醇、顺铂等，其药物靶向性都很差，采用传统的输注途径往往因为药物靶向性差而产生巨大的毒副作用，这样很难使药物在肿瘤局部发挥作用。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于针对上述现有技术的不足，提供一种用于肿瘤局部原位治疗的凝胶制剂，提高顺铂和紫杉醇药物的靶向性，减小其毒副作用，解决癌症患者身体深部癌组织的定点给药、原位局部治疗的难题，达到更好的持续治疗效果，并且该凝胶制剂具有双重缓释功效，其同时负载顺铂和紫杉醇，将细胞周期特异性药物和非特异性药物搭配使用，起到了协同增强的效果，提高了对肿瘤组织的杀灭作用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂，包括重量比为（100～250）︰（4～20）︰（2000～4000）︰（8000～6000）的紫杉醇胶束、顺铂、温敏性水凝胶和生理盐水。其中，温敏性水凝胶选自嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PEG-PCL-PEG），简称PECE，其中嵌段PEG与嵌段PCL的分子量之比为（1～3）︰1。若该比例小于1︰1，则聚合物中的亲水链段PEG比例过高而导致聚合物溶解性太好，不能形成凝胶；若该比例大于3︰1，则因聚合物中疏水链段PCL的比例太高而导致聚合物不能溶解于水，即不能形成溶液。紫杉醇胶束由嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯（PEG-PCL）包裹紫杉醇药物分子制成，相应的制备方法可见专利ZL201110139616.3“二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用”所述。紫杉醇药物分子在胶束中所占的质量分数为4%～10%，若低于4%，则在配置水凝胶时要保障紫杉醇药物剂量为1毫克的话就需要加入更多的胶束粉末，这样则会影响所形成的水凝胶的温度敏感性能。若高于10%，加入的胶束粉末虽少，但是载药量高了会使形成的胶束的核壳结构不稳定，药物容易从胶束中崩解出来形成突释现象，从而使胶束的药物缓释功能大打折扣。本配方中顺铂的质量相对其他组分来说介于4—20毫克，主要是因为若是低于含量4毫克的话，要达到相当的治疗效果，就需要注射更多剂量的凝胶制剂，给病人和临床医师带来更多的负担和操作困难。而20毫克则是目前临床治疗过程中成人每天接受顺铂治疗的最大剂量。本配方中凝胶基质PECE聚合物介于2000—4000，而生理盐水介于8000—6000，主要是因为这二者是配置水凝胶的基础材料，当PECE聚合物取2000毫克时，生理盐水取8000毫克，此时配制的水凝胶中PECE质量分数为20%；而当PECE聚合物取4000毫克时，生理盐水取6000毫克，此时配制的水凝胶中PECE质量分数为40%。若是PECE质量分数低于20%，则此时配制出的水凝胶太稀而不能呈现良好的温度敏感性能，注射到体内肿瘤组织后容易流出而造成药物损失。而当质量分数高于40%时，配制出的凝胶体系由于太粘稠而造成注射时的推挤困难。上述用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂的制备方法为：（1）按照重量比为紫杉醇胶束粉末︰顺铂︰PECE︰生理盐水=（100～250）︰（4～20）︰（2000～4000）︰（8000～6000），准确称取各原料；（2）在室温下将PECE完全溶解于生理盐水中，然后将其加热至60℃保持1～3分钟后再放入0℃冰水中孵化直至形成无色透明的溶液；（3）将顺铂和紫杉醇胶束粉末加入步骤（2）制得的溶液中，利用搅拌、超声波等方式使二者在溶液中分散均匀，然后采用钴60机器进行灭菌，选用剂量为2000cGy，照射时间25分钟，即得本专利技术凝胶制剂。要将顺铂和紫杉醇胶束共同负载于PECE上制成凝胶制剂，关键在于要将顺铂和紫杉醇胶束粉末完全分散在PECE溶液中，而PECE室温下溶解时一般呈乳白色浑浊不透明的混合液，因此在这个过程中要采用加热到60oC保持1-3分钟左右的方法助溶，然后再放在0oC冰水浴中孵化直到形成无色透明的溶液，这样顺铂和紫杉醇胶束粉末才能完全分散在PECE溶液中。PECE在经过室温溶解—加热助溶—冰浴孵化后一定要能形成透明的溶液，而要达到这个要求的话，对负载体的要求就是聚合物PECE(PEG-PCL-PEG)中PCL嵌段分子量与PEG嵌段分子量之比在（1～3）︰1之间。若该比例小于1︰1，则聚合物中的亲水链段PEG比例过高而导致聚合物溶解性太好，不能形成凝胶；若该比例大于3︰1，则因聚合物中疏水链段PCL的比例太高而导致聚合物不能溶解于水，即不能形成溶液。本专利技术将由温敏性水凝胶、顺铂、紫杉醇胶束合成的双重药物缓释制剂通过瘤内注射应用于肿瘤的原位局部治疗，本专利技术制剂在室温下呈可流动的低粘度溶胶状态，注射到体内即变为不能流动的凝胶状态，从而在局部将顺铂与纳米紫杉醇胶束缓慢释放出来，起到持续治疗作用。其中，紫杉醇胶束以缓释胶束的形式存在，即将具有抗癌作用的紫杉醇包裹在缓释胶束中，包裹在胶束中的紫杉醇释放较慢，从而再次起到持续抗肿瘤的作用。紫杉醇在本专利技术中经PEG-PCL和PECE的二次包裹，当凝胶注射到组织内后，水凝胶基质PECE先降解，此时其中负载的顺铂先释放出来发挥对肿瘤细胞的毒杀作用，同时包裹紫杉醇的胶束也被释放出来，但是此时紫杉醇尚包裹于聚合物胶束中，还未发挥其毒性作用。随后随着其载体二嵌段聚合物PEG-PCL的降解，紫杉醇才开始释放出来发挥作用。本专利技术采用这种一前一后的释放方式使凝胶具有双重缓释功效，从而使细胞周期特异性药物和非特异性药物搭配起来使用，起到了协同增强的效果，更有利于提高疗效。本专利技术选择PECE作为顺铂和紫杉醇的药物载体，首先因为其温度敏感性，经专利技术人实验发现，PECE水凝胶的温敏性能是其在较低温度（如室温）时处于流动的溶胶状态，而当温度达到36℃时则发生溶胶-凝胶转变，变成不能流动的凝胶状态。而这个转变温度刚好处于体温附近，这意味着在低温时可将其轻松吸入注射器等容器内，并从体外注射到体内。当在体温的作用下使其温度高于36℃时便会发生凝胶转变，成为不能流动的水凝胶。因此其作为本专利技术凝胶制剂的药物载体是非常适合的。其次，制备PECE温敏性水凝胶的基质是可降解聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PEG-PCL-PEG），其中的组分PEG和PCL都是经过美国食品药品管理局（FDA）认可的可用于人体的聚合物材料，因此由这两种嵌段组成的聚合物PECE也同样具有良好的生物相容性，当被用作生物医药材料时容易获得国家批准。另外，合成这个聚合物的起始材料是聚乙二醇（PEG）和聚己内酯（PCL），成本较低，合成操作简单，收率高。与现有技术相比，本专利技术创造性的将细胞周期特异性药物紫杉醇和细胞周期非特异性药物顺铂共同负载于一种温敏性水凝胶中，并且紫杉醇以胶束形式存在，使得本专利技术具有双重缓释效果。在室温条件下本专利技术凝胶药物呈可流动的低粘度溶胶状态，当注射到体内后随即转变为不能流动的凝胶，从而将顺铂与紫杉醇缓慢释放出来。本专利技术利用温敏性水凝胶的热响应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂，其特征在于：所述凝胶制剂包括紫杉醇胶束、顺铂、温敏性水凝胶和生理盐水，其重量比为紫杉醇胶束︰顺铂︰温敏性水凝胶︰生理盐水=（100～250）︰（4～20）︰（2000～4000）︰（8000～6000）。

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂，其特征在于：所述凝胶制剂包括紫杉醇胶束、顺铂、温敏性水凝胶和生理盐水，其重量比为紫杉醇胶束︰顺铂︰温敏性水凝胶︰生理盐水=（100～250）︰（4～20）︰（2000～4000）︰（8000～6000）。2.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂，其特征在于：所述的温敏性水凝胶选自嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇。3.根据权利要求2所述的一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂，其特征在于：所述的嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇中聚乙二醇嵌段与聚己内酯嵌段的分子量之比为（1～3）︰1。4.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤原位治疗的凝胶制剂，其特征在于：所述的紫杉醇胶束由嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯包裹紫杉醇药物分子制成，紫杉...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴敬波，傅少志，邹晓晏，
申请(专利权)人：泸州医学院附属医院，
类型：发明
国别省市：四川;51