一种XQ528注射型原位凝胶植入剂制造技术

本发明专利技术属药物制剂领域，涉及一种新型胆碱酯酶抑制剂XQ528的注射型原位凝胶植入剂。该注射型植入剂主要由可生物降解的聚合物、两亲性溶剂、药物和附加剂构成，制备时将聚合物材料和附加剂以及药物分别溶于两亲性溶剂中，再混合均匀即得。所述植入剂在体外呈液态，皮下注射给药后在给药部位迅速固化，可缓释药物15～60天。本发明专利技术提高了XQ528的体内稳定性，制剂作用持续时间长，且可生物降解，能明显改善患者用药的顺应性，具有良好的应用于阿尔茨海默病治疗的前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂领域，涉及胆碱酯酶抑制剂XQ528，具体涉及一种XQ528注射型原位凝胶植入剂，该植入剂属长效缓释制剂，为可生物降解的注射型原位凝胶植入剂。用于治疗阿尔茨海默病的
技术介绍
现有技术公开了XQ528，即(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(复旦大学药物化学教研室仇缀百教授课题组研发)，其体外活性实验显示，XQ528对乙酰胆碱酯酶(AchE)的抑制活性为已上市的胆碱酯酶抑制剂利斯的明的172倍，对丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制活性为利斯的明的24倍。此外，它还具有抑制β-淀粉样前体蛋白(APP)表达和β-淀粉样肽(Aβ)的产生以及抗炎等作用，具有多靶点治疗阿尔茨海默病的特点(中国专利技术专利：200710038209)。但所述的XQ528存在不稳定的缺陷，其在pH>6、加热或酶存在条件下易水解为美普他酚和苯胺，口服无效；并且，XQ528在血中的半衰期t1/2仅为67min，制成普通注射剂需频繁给药才能维持稳定的血药浓度，这给患者带来了不便与痛苦，患者使用顺应性差，尤其不适合阿尔茨海默病这种慢性疾病的治疗。因此，医疗实践需求有关XQ528的长效注射给药系统。原位凝胶植入剂是近年来缓控释型注射剂领域的研究热点，它是将药物和聚合物溶于适宜的两亲性溶剂中，局部皮下注射后，两亲性溶剂扩散进入体液，聚合物失去溶解介质而沉积，在给药部位包埋药物形成半固态或固态植入物。原位凝胶植入剂具有可在病变部位给药、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀植入的痛苦、工艺相对简单等优点。美国ATRTX实验室研制的原位凝胶给药系统Eligard(注射用醋酸亮丙瑞林悬浮液)已被美国FDA批准上市用于治疗晚期前列腺癌。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术中XQ528不稳定、需频繁给药的问题，提供一种具有长效作用的XQ528注射型原位凝胶植入剂，能为临床治疗阿尔茨海默病提供一种新选择。本专利技术所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其组分包括XQ528、可生物降解的聚合物、两亲性溶剂和附加剂。本专利技术所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其中主药XQ528的浓度为312.4μg/g～1249.5mg/g，优选浓度为800μg/g～700mg/g。本专利技术所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其中可生物降解的聚合物选自下列一种或几种的混合物：聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸两嵌段共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)。本专利技术所述的可生物降解的聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，包括羧基封端和酯基封端的PLGA。所述PLGA的分子量为5000～50000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75、50:50或75:25。本专利技术所述的可生物降解的聚合物为聚乙二醇同聚乳酸羟基乙酸的两嵌段共聚物(PEG-PLGA)或三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)。其中PEG为甲氧基、氨基或马来酰亚胺基单侧封端的聚乙二醇，分子量为1000～5000；PLGA为羧基或酯基封端的PLGA，分子量为5000～50000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75、50:50或75:25。本专利技术所述的可生物降解的聚合物为聚乳酸(PLA)，单体为L-丙交酯或D,L-丙交酯，聚合物分子量为5000～30000。本专利技术所述的可生物降解的聚合物为聚乙二醇同聚乳酸的两嵌段共聚物(PEG-PLA)或三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)。其中PEG为甲氧基、氨基或马来酰亚胺基单侧封端的聚乙二醇，分子量为1000～5000；PLA的单体为L-丙交酯或D,L-丙交酯，分子量为5000～30000。本专利技术所述的可生物降解的聚合物为乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或乙酸异丁酸蔗糖酯与PLA/PLGA的混合物，混合物中PLA/PLGA的浓度为5％～40％(m/m)。其中，PLA单体为L-丙交酯或D,L-丙交酯，分子量为3000～10000；PLGA为酯基或羧基封端的PLGA，分子量为3000～10000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75、50:50、75:25。本专利技术所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其中两亲性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯酮、苯甲醇中的一种或多种。为了调节植入剂的释药速率，使其释放时间达到最佳，本专利技术所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂可加入下述一种或多种附加剂：三乙酸甘油酯、甘油、普郎尼克L101、普郎尼克L121、甘露醇、聚维酮(PVP)、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、庚酸甲酯、庚酸乙酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯。本专利技术通过下述方法制备XQ528注射型原位凝胶植入剂：①准确称取一定量的XQ528，将其溶于适量的两亲性溶剂中；②另将聚合物材料和附加剂溶解于适量的两亲性溶剂中；③将上述两者充分混匀，使最终聚合物材料的质量分数为20％～60％(m/m)，附加剂质量分数为0％～10％(m/m)，药物含量为312.4μg/g～1249.5mg/g，即得。本专利技术制备的XQ528注射型原位凝胶植入剂，经体内外释放实验证实，其首日突释量<20％，随后可缓释药物达15～60天，且最终药物释放完全，聚合物材料明显降解。本专利技术制备的XQ528注射型原位凝胶植入剂经大鼠皮下给药后，结果显示其可维持较平稳的血药浓度达10～50天，显示出缓释长效的特征。本专利技术的突出优点在于：①制剂在体外为液态，易于注射给药，注射于皮下后聚合物材料能迅速固化形成原位凝胶，将XQ528包埋于内，与体液隔绝，避免酶对药物的降解，提高了药物的体内稳定性；②制备条件温和，制备方法简单，易于工业化生产；③所用材料可生物降解，无需通过手术取出；④制剂具有缓释长效的特征，可大大减少病人的用药次数，提高患者的顺应性，具有良好的应用前景。附图说明图1为本专利技术实施例1、5、12体外释放实验的释放曲线图。图2为本专利技术实施例4、9体外释放实验的释放曲线图。图3为本专利技术实施例3体内释放实验的释放曲线图。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种XQ528注射型原位凝胶植入剂，其特征在于，该植入剂由下述组分组成：胆碱酯酶抑制剂XQ528，和可生物降解的聚合物，和两亲性溶剂和附加剂；其中，所述可生物降解的聚合物选自聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇‑聚乳酸羟基乙酸两嵌段共聚物(PEG‑PLGA)、聚乙二醇‑聚乳酸羟基乙酸‑聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG‑PLGA‑PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇‑聚乳酸两嵌段共聚物(PEG‑PLA)、聚乙二醇‑聚乳酸‑聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG‑PLA‑PEG)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或其中的两种及两种以上的各种材料的混合物；所述两亲性溶剂选自N‑甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、2‑吡咯酮、苯甲醇或其中各溶剂的混合物；所述附加剂选自三乙酸甘油酯、甘油、普郎尼克L101、普郎尼克L121、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、聚维酮、庚酸甲酯、庚酸乙酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种XQ528注射型原位凝胶植入剂，其特征在于，该植入剂由下述组分
组成：胆碱酯酶抑制剂XQ528，和可生物降解的聚合物，和两亲性溶剂和
附加剂；
其中，所述可生物降解的聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙
二醇-聚乳酸羟基乙酸两嵌段共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚
乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇-聚乳酸两嵌段
共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)、
乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或其中的两种及两种以上的各种材料的混合物；
所述两亲性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二
甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、
2-吡咯酮、苯甲醇或其中各溶剂的混合物；
所述附加剂选自三乙酸甘油酯、甘油、普郎尼克L101、普郎尼克L121、硬
脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、聚维酮、庚酸甲酯、庚酸乙酯、壬酸甲酯、壬
酸乙酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其特征在于所述
可生物降解的聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，选自羧基封端的PLGA
和酯基封端的PLGA中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其特征在于所述
PLGA的分子量为5000～50000，结构中乳酸和羟基乙酸两单体比例为25:75、50:50
或75:25。
4.根据权利要求1所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其特征在于所述
可生物降解的聚合物为聚乙二醇与聚乳酸羟基乙酸的两嵌段共聚物(PEG-PLGA)
或三嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)。
5.根据权利要求4所述的XQ528注射型原位凝胶植入剂，其特征在于所述
的PEG-PLGA或PEG-PLGA-PEG，其中PEG为甲氧基、氨基或马来酰亚胺基单
侧封端的聚乙二醇，分子量为1000～5000；PLGA为羧基封...

【专利技术属性】
技术研发人员：张奇志，郑晓瑶，万旭，查媛，仇缀百，谢琼，蒋新国，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31