局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法。该注射剂由局部麻醉药、液晶材料和有机溶剂和/或释放调节剂制备而成；所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，所述局部麻醉药的质量浓度为0.1～8w/w％；所述有机溶剂为可与水互溶的有机溶剂，所述液晶材料为单油酸甘油脂，所述液晶材料与有机溶剂的质量比为1～9:1；所述释放调节剂选自中链甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一种，所述释放调节剂的质量浓度为0～30w/w％。该局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂具有很好的长效缓释效果，且突释率低，能够降低给药次数，顺应性好，可避免峰谷现象，不良反应小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，特别是涉及一种局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法。
技术介绍
疼痛是困扰人类的重大健康问题，世界范围内疼痛的患病率高达80％。术后疼痛属急性疼痛范畴。术后疼痛给患者带来一系列的生理、心理反应，导致胃肠道功能、心肺功能、凝血功能、内分泌代谢等出现异常，并引起各种并发症，严重影响了患者的术后康复。术后疼痛通常可持续48～72h。局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。目前临床上常将其用于控制和减轻疼痛。但其作用时间通常小于6～12小时，单次用药难以满足长时间镇痛的需要。因此就需要多次给药，而多次给药患者顺应性差，并延长患者在医院的滞留时间、增加治疗费用。其次，容易引起血药浓度的峰谷效应，进而产生一系列的毒副作用。近年来，国内外学者尝试通过各种方法，增加局麻药作用时间，如埋植硬膜外导管间断多次给药、采用微量泵输注药物等。但仍存在用药量偏大、花费高、病人依从性差以及感染、败血症、神经损伤等缺点。增加局部麻醉药在术后镇痛领域的作用时间成为亟待解决的问题。目前，上市的局麻药长效制剂有盐酸布比卡因多囊脂质体制剂(商品名：)。多囊脂质体(MVL)可以实现水溶性药物的高包封率和低渗漏率，因而比传统的脂质体具有更好的应用优势。尽管如此，其仍具有不足之处。首先，MVL处方复杂，MVL中非同心囊泡的形成，需要中性脂质(如三酰甘油等)的存在，否则就形成单室脂质体或多室脂质体。其次，MVL只能通过2次乳化法来制备，制备过程复杂，工业化生产难度大。最后，MVL产品均为混悬液，贮存过程中仍出现囊泡的破裂以及沉降和聚集，不利于贮存和运输。在研的盐酸布比卡因长效制剂还有PLGA微球制剂。但由于PLGA微球制备工艺复杂，载药量低，以及降解产物乳酸和羟基乙酸会引起注射部位pH的变化，从而引发炎症反应。这些不足限制了PLGA微球在局麻药长效制剂领域的应用。因此，有必要针对局部麻醉药作用时间过短的问题，研究新型的局部麻醉药长效制剂。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，该注射剂能够实现72小时以上的长效缓释效果。具体技术方案如下：一种局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，由局部麻醉药、液晶材料、有机溶剂和释放调节剂制备而成；所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，所述局部麻醉药的质量浓度为0.1～8w/w％；所述有机溶剂为可与水互溶的有机溶剂，所述液晶材料为单油酸甘油脂，所述液晶材料与有机溶剂的质量比为1～9:1；所述释放调节剂选自中链甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一种，所述释放调节剂的质量浓度为0～30w/w％。在其中一些实施例中，所述局部麻醉药的质量浓度为1～6w/w％；及/或所述液晶材料与有机溶剂的质量比为1.5～5:1。在其中一些实施例中，所述液晶材料与有机溶剂的质量比为3.5～4.5:1。在其中一些实施例中，所述释放调节剂的质量浓度为15～20w/w％。在其中一些实施例中，所述酰胺类局部麻醉药选自布比卡因及其水溶液性盐、利多卡因及其水溶液性盐以及罗哌卡因及其水溶液性盐中的至少一种。在其中一些实施例中，所述酰胺类局部麻醉药为盐酸布比卡因。在其中一些实施例中，所述有机溶剂选自无水乙醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。在其中一些实施例中，所述有机溶剂为无水乙醇。在其中一些实施例中，所述局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂由盐酸布比卡因、单油酸甘油脂和无水乙醇制备而成，所述盐酸布比卡因的质量浓度为4.5～5.5w/w％，所述单油酸甘油脂和无水乙醇的质量比为3.5～4.5:1。本专利技术还提供了上述局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂的制备方法。具体技术方案如下：一种上述的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂的制备方法，包括以下步骤：将液晶材料于40～50℃加热至熔融，加入有机溶剂和/或释放调节剂，涡旋混匀，得到原位凝胶前体溶液；将局部麻醉药加入到所述原位凝胶前体溶液中，涡旋混匀，超声分散，即得局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂。本专利技术的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法具有以下优点和有益效果：专利技术人通过长期的经验积累以及实验研究发现：可以将局部麻醉药制备成立方液晶原位凝胶注射剂以延长局部麻醉药的释放时长，延长镇痛作用时间，为局部麻醉药提供了一种新型长效制剂。专利技术人通过大量创造性实验研究选用了特定种类的液晶材料(单油酸甘油脂)与特定种类的有机溶剂以特定的配比与局部麻醉药制备成立方液晶前体溶液(局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂)，该前体溶液具有良好的流动性，粘度低，满足注射剂的粘度要求，经注射后与体液接触，发生溶剂交换反应，转变为高粘度的立方液晶原位凝胶，形成药物储库，使局部麻醉药从原位凝胶中释放的速度可满足长效止痛的要求(72小时以上)。即本专利技术的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂具有很好的长效缓释效果，且突释率低，能够降低给药次数、顺应性好，而且可避免峰谷现象、不良反应小。通过在原料处方中进一步加入一定量的释放调节剂可以进一步调节本专利技术的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂的释放速度，获得更好的缓释效果。本专利技术的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其中所用的液晶材料为FDA批准的药用辅料，降解产物(甘油等)为内源性物质，生物相容性好。且该注射剂含有少量的有机溶剂，不含水分，可以有效抑制微生物的滋生繁衍，有利于制剂的稳定和贮藏。本专利技术的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂通过简单的熔融、涡旋混合、超声分散的步骤即可制备得到，相比于现有局部麻醉药的长效制剂，制备方法简便易行，有利于工业化生产。附图说明图1为实施例1制备得到的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂以及形成凝胶后的状态；图2为实施例1制备得到的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂形成凝胶过程中不同时刻的偏光图案；图3为实施例2制备得到的含有不同比例液晶材料与有机溶剂的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂的体外释放曲线图；图4为实施例3制备得到的含有不同比例释放调节剂的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂的体外释放曲线图；图5为实施例4制备得到的盐酸利多卡因立方液晶原位凝胶注射剂的体外释放曲线图；图6为实施例1、对比例1和对比例2制备得到的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂的体外释放曲线图；图7为实施例1、对比例1和对比例2制备得到的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂以及市售的盐酸布比卡因注射液对新西兰兔皮肤的刺激性实验结果；图8为实施例1制备得到的盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂在新西兰兔体内的释放曲线图。具体实施方式以下将结合具体实施例和附图对本专利技术的局部麻醉药制备成立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法做进一步的说明，但绝不是对本专利技术范围的限制。实施例1本实施例提供一种盐酸布比卡因立方液晶原位凝胶注射剂及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：1)将一定质量的单油酸甘油酯(GMO)于45℃水浴加热至熔融，加入一定量的无水乙醇，使得GMO和无水乙醇的质量比为8:2，涡旋混匀，得到原位凝胶前体溶液；2)称取一定质量的盐酸布比卡因加入到步骤1)所得的原位凝胶前体溶液中，使得盐酸布比卡因的质量浓度为5％(w/w)，涡旋混匀，超声分散本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其特征在于，由局部麻醉药、液晶材料、有机溶剂和释放调节剂制备而成；所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，所述局部麻醉药的质量浓度为0.1～8w/w％；所述有机溶剂为可与水互溶的有机溶剂，所述液晶材料为单油酸甘油脂，所述液晶材料与有机溶剂的质量比为1～9:1；所述释放调节剂选自中链甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一种，所述释放调节剂的质量浓度为0～30w/w％。

【技术特征摘要】
1.一种局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其特征在于，由局部麻醉药、液晶材料、有机溶剂和释放调节剂制备而成；所述局部麻醉药为酰胺类局部麻醉药，所述局部麻醉药的质量浓度为0.1～8w/w％；所述有机溶剂为可与水互溶的有机溶剂，所述液晶材料为单油酸甘油脂，所述液晶材料与有机溶剂的质量比为1～9:1；所述释放调节剂选自中链甘油三酸酯、油酸、生育酚和生育酚醋酸酯中的至少一种，所述释放调节剂的质量浓度为0～30w/w％。2.根据权利要求1所述的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其特征在于，所述局部麻醉药的质量浓度为1～6w/w％；及/或所述液晶材料与有机溶剂的质量比为1.5～5:1。3.根据权利要求2所述的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其特征在于，所述液晶材料与有机溶剂的质量比为3.5～4.5:1。4.根据权利要求1所述的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其特征在于，所述释放调节剂的质量浓度为15～20w/w％。5.根据权利要求1-4任一项所述的局部麻醉药的立方液晶原位凝胶注射剂，其特征在于，所述酰胺类局部麻醉药选自布比卡因及其水溶液性盐、利多卡因及其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，谢业城，潘昕，黄莹，梅丽玲，陈航平，王倍，李娜，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44