一种七叶皂苷A注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种七叶皂苷A注射剂，它含有七叶皂苷A与氨基酸，所述七叶皂苷A与氨基酸的重量比为10～50∶1～10，本发明专利技术还公开了注射剂的制备方法。与现有技术相比，本发明专利技术具有更强的抗炎、抗渗出活性，以及更低的血管刺激性和肝肾毒性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种七叶皂苷A注射剂，本专利技术还涉及制备方法。
技术介绍
七叶皂苷是从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷，七叶皂苷的水溶解度较差，为增加其溶解度，常将其制成钠盐。七叶皂苷主要含有4种成分，我国国家标准按液相色谱出峰前后，依次命名为七叶皂苷A、七叶皂苷B、七叶皂苷C和七叶皂苷D。七叶皂苷钠具有抗炎、抗水肿等多种功效，可用于脑水肿、创伤等疾病的治疗，目前多采用静脉注射的给药方式。CN102836133A公开了一种七叶皂苷钠冻干粉针及其制备方法，它采用七叶皂苷钠、冻干保护剂叔丁醇和注射用水制成，但是由于七叶皂苷钠具有较强的血管刺激性，还具有较强的肾毒性，易引起急性肾功能衰竭，从而限制了其临床应用。CN1491657A公开了一种由七叶皂苷钠和双氯芬酸盐组成的药物组合物，双氯芬酸盐的加入明显减轻了注射用七叶皂苷钠的刺激性及引起的疼痛。CN1931176A公开了一种七叶皂苷的药物组合物，它由七叶总皂苷与赖氨酸等药物载体组成，二者联用具有显着的协同增效作用，并降低了七叶皂苷对血管和肌肉的刺激性，但是不能减少肾毒性。已有试验表明，七叶皂苷的抗炎活性与七叶皂苷的纯度正相关，即七叶皂苷A、B、C、D的总纯度越高，有关物质含量越少，活性越强，而七叶皂苷的血管刺激性正好相反，即七叶皂苷A、B、C、D的总纯度越高，有关物质含量越少，刺激性越大。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种七叶皂苷A注射剂，不仅具有更强的治疗活性，同时还能减少血管刺激和肾毒性，从而更好的满足临床治疗。本专利技术所提供的七叶皂苷A注射剂，含有七叶皂苷A与氨基酸，所述七叶皂苷A与氨基酸的重量比为10～50∶1～10。优选地，所述氨基酸为甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸中的一种或多种的任意组合。优选地，所述七叶皂苷A与氨基酸的重量比为30～40∶2～6。优选地，所述的七叶皂苷A注射剂还含有药剂上可接受的辅助成分。优选地，所述注射剂为冻干粉针，所述辅助成分为pH调节剂和甘露醇。本专利技术所提供的制备方法包括以下步骤：1)将七叶皂苷A、氨基酸、甘露醇溶于注射用水制得混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为10～20g/100ml，七叶皂苷A的浓度为0.5～2g/100ml；2)用pH调节剂调节混合溶液的pH值为4.5～6.5；3)将调节pH值后的溶液用滤膜或滤芯过滤；4)灌装后冷冻干燥，即得。优选地，所述pH调节剂为乳酸。七叶皂苷A性质不稳定，用酸调节pH能够提高稳定性，其中乳酸的稳定性最好，而且乳酸还能降低刺激性。优选地，所述冷冻干燥包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如下：预冻：先将物料温度迅速降至-25～-20℃，保持0.5～1小时，然后再将物料温度缓慢降至-40～-35℃，保温2～5小时；一次升华：控制真空度在20帕以下，将物料温度升高到-15～-5℃并保温3～5小时；再干燥：将物料温度升到30～40℃，保温10～15小时。采用以上冻干工艺能提高制剂质量和稳定性。本专利技术的有益效果是：1)与现有技术相比，本专利技术具有更强的抗炎、抗渗出活性。动物试验表明，小鼠静脉注射0.125mg/Kg，对肿胀抑制率即可达到60％以上，最高达到70％以上；小鼠静脉注射1mg/Kg，对渗出的抑制率即可达到50％以上，最高达到60％。2)注射部位未见明显刺激反应，病理切片观察未见血管及其周围细胞有变性、坏死及明显病理异常，表明本专利技术无血管刺激性。3)各项生化指标以及肝脏、肾脏系数与生理盐水组比较无显著差异，其病理切片观察与生理盐水组基本相似，未见肝肾细胞有变性、坏死及明显病理异常，表明本专利技术的肝肾毒性很低。4)本专利技术提供的冻干粉针外观饱满，无萎缩、塌陷、断层等现象，复溶性和质量稳定性好，贮存期可达一年。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例中所使用的原料七叶皂苷A是从七叶皂苷中采用色谱分离方法得到的纯度达98％以上的纯品。实施例11)将30g七叶皂苷A、2g甘氨酸、200g甘露醇溶于2000ml注射用水制得混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为10g/100ml，七叶皂苷A的浓度为1.5g/100ml，甘氨酸的浓度为0.1g/100ml；2)用乳酸调节混合溶液的pH值为6.5；3)将调节pH值后的溶液用0.22μm的滤膜过滤；4)灌装后冷冻干燥。冷冻干燥的程序如下：预冻：先将物料温度迅速降至-20℃，保持1小时，然后再将物料温度缓慢降至-40℃，保温4小时；一次升华：控制真空度在20帕以下，将物料温度升高到-10℃并保温4小时；再干燥：将物料温度升到35℃，保温12小时。实施例21)将40g七叶皂苷A、6g赖氨酸、800g甘露醇溶于4000ml注射用水制得混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为20g/100ml，七叶皂苷A的浓度为1g/100ml，赖氨酸的浓度为0.15g/100ml；2)用乳酸调节混合溶液的pH值为4.5；3)将调节pH值后的溶液用0.22μm的滤膜过滤；4)灌装后冷冻干燥。冷冻干燥的程序如下：预冻：先将物料温度迅速降至-25℃，保持0.5小时，然后再将物料温度缓慢降至-35℃，保温5小时；一次升华：控制真空度在20帕以下，将物料温度升高到-5℃并保温3小时；再干燥：将物料温度升到40℃，保温10小时。实施例31)将25g七叶皂苷A、5g天冬氨酸、150g甘露醇溶于1250ml注射用水制得混合溶液，所述混合溶液中甘露醇的浓度为12g/100ml，七叶皂苷A的浓度为2g/100ml，天冬氨酸的浓度为0.4g/100ml；2)用乳酸调节混合溶液的pH值为5.5；3)将调节pH值后的溶液用0.22μm的滤膜过滤；4)灌装后冷冻干燥。冷冻干燥的程序如下：预冻：先将物料温度迅速降至-22℃，保持0.5小时，然后再将物料温度缓慢降至-38℃，保温3小时；一次升华：控制真空度在20帕以下，将物料温度升高到-15℃并保温5小时；再干燥：将物料温度升到30℃，保温15小时。试验例1.抗炎活性试验试验药物：将七叶皂苷A分别与甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸按15∶1的重量比混合，并按常规方法制成冻干粉针，同时以七叶皂苷A冻干粉针为阳性对照。取体重25～30g的健康雄性昆明小鼠100只，分为10大组，每组10只小鼠，静脉注射0.125mg/Kg(以七叶皂苷A计)，空白对照注射生理盐水，30分钟后，每鼠右耳涂抹二甲苯0.06ml，再过2小时后处死小鼠，用打孔器打下双耳圆片，称重，计算各鼠的肿胀度，详细方法参照文献CN1931176A。试验结果见表1。表1七叶皂苷A注射剂的抗炎活性分组试验药物动物数(n)肿胀值(x±s.mg)抑制率(％)1七叶皂苷A+甘氨酸105.3571.22七叶皂苷A+赖氨酸106.4265.43七叶皂苷A+脯氨酸107.0761.94七叶皂苷A+天冬氨酸105.8668.45七叶皂苷A+酪氨酸104.7974.26七叶皂苷A+半胱氨酸107.6758.77七叶皂苷A+色氨酸109.8646.98七叶皂苷A+谷氨酸109.6048.39七叶皂苷A(阳性对照)1010.0046.110生理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种七叶皂苷A注射剂，其特征在于：含有七叶皂苷A与氨基酸，所述七叶皂苷A与氨基酸的重量比为10～50∶1～10。

【技术特征摘要】
1.一种七叶皂苷A注射剂，其特征在于：含有七叶皂苷A与氨基酸，所述七叶皂苷A与氨基酸的重量比为10～50∶1～10。2.如权利要求1所述的七叶皂苷A注射剂，其特征在于：所述氨基酸为甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、半胱氨酸中的一种或多种的任意组合。3.如权利要求1所述的七叶皂苷A注射剂，其特征在于：所述七叶皂苷A与氨基酸的重量比为30～40∶2～6。4.如权利要求1～3任何一项所述的七叶皂苷A注射剂，其特征在于：还含有药剂上可接受的辅助成分。5.如权利要求4所述的七叶皂苷A注射剂，其特征在于：所述注射剂为冻干粉针，所述辅助成分为pH调节剂和甘露醇。6.一种制备权利要求5所述七叶皂苷A注射剂的方法，其特征在于包括以下步骤：1)将七叶皂苷A、氨基酸、甘露醇溶于注射用水制得混合溶液，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：石召华，关小羽，叶利春，覃勤，沈倩颖，李群，刘享平，
申请(专利权)人：武汉爱民制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42