一种硼替佐米注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种硼替佐米注射剂及其制备方法。本发明专利技术提供的硼替佐米注射剂的配方中含有硼替佐米、磷脂、胆酸钠、甘露醇和叔丁醇，其中硼替佐米∶磷脂∶胆酸钠∶甘露醇∶叔丁醇的质量比为1∶10∶6-12∶5-15∶43-114。磷脂、胆酸钠的加入，形成了胶束溶液，不仅增加了硼替佐米的稳定性，提高了药物溶解度，而且加快了冻干制剂的复溶速度，同时也减轻了血管的刺激性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种硼替佐米注射剂及其制备方法，属于医药

技术介绍
硼替佐米(Bortezomib)，是一种新型蛋白酶抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，进而阻断细胞内信号的传导，最终导致细胞死亡。该抑制剂的作用是可逆的，临床常用于多发性骨髓瘤的治疗。目前，硼替佐米的临床剂型为注射剂，最早是由美国Millenniumpharmacenticals公司研发，商品名为“万珂”(Velcade)。本品制剂，国内现已有上市品种，上市规格分别为1mg和3.5mg，但该制剂复溶速度慢，澄明度不好，并且，随着放置时间的延长，其杂质也在不断增加，这给用药带来了安全隐患。因此，提高主药制剂的复溶速度对增加用药安全来说很有必要。另外，硼替佐米的水溶性很差，且对氧敏感，易被氧化，是制剂制备过程中的重、难点。因此，解决硼替佐米主药难溶以及不稳定的问题对于提高硼替佐米最终注射剂的质量具有现实而重要的意义。现有的专利中公开的有关硼替佐米注射剂(或冻干制剂)的制备方法有：CN102784114A公开了一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法：将硼替佐米、多元醇类赋形剂、抗氧剂充分混合研磨后，加入注射用水混匀，并调节pH值即可。该制备方法不仅避免了加热、超声的使用，更避免了主药杂质在配药过程中的增加，同时也解决了药物复溶后澄明度较差以及主药制剂随着放置时间延长，杂质不断增加的问题。但是，该方法仍存在一些不足之处：1)原辅料混合研磨中，增加了与空气的接触时间，可能会发生氧化反应；2)没有从根本上解决冻干制剂复溶速度的问题，针对冻干制剂本身的稳定性问题，本专利技术未给出任何技术启示；3)加入的抗氧剂给用药带来安全隐患。CN103070835A公开专利技术了一种硼替佐米的冻干组合物，以及这种冻干组合物的制备方法，利用添加有甘露醇的叔丁醇与注射用水的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，即通过物料的不同添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮环境有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。但缺点是：1)叔丁醇的用量比较多，可能存在有机溶剂残留的现象，同时，对仪器设备以及环境均有破坏作用；2)配药过程中首先将叔丁醇制成了水溶液，而水分的过早加入则不利于主药硼替佐米的溶解；3)没有说明冻干制剂复溶后澄清度的问题，澄清度是否合格，无从得知。CN103505424A通过加入聚乳酸，加快了硼替佐米注射剂的复溶速度，降低了对血管的刺激性。但是，聚乳酸中有大量的酯键，亲水性差，降低了它与其他物质的生物相容性；此外，聚乳酸的降解周期难以控制，价格也比较贵。综上所述，上述现有的技术中，均未能同时解决硼替佐米溶解度差、稳定性差、复溶速度差的问题，这严重影响了硼替佐米注射剂在临床中的应用。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术采用特定的制备工艺，成功制得了溶解度高、稳定好、复溶速度快的硼替佐米注射剂。本专利技术的硼替佐米注射用脂质体冻干粉，基于硼替佐米水溶性差、稳定性差的性质，采用了脂质体包裹技术。脂质体因其具有缓释效果、能降低药物毒副作用，以及优良的生物相容性等特点，被广泛应用于抗肿瘤药物制剂中。本专利技术的研究者通过将硼替佐米制备成脂质体，实现对硼替佐米药物的包裹，一方面，脂质体包裹硼替佐米可提高硼替佐米的水溶性；另一方面，脂质体包裹硼替佐米，可使其水中稳定性更佳。另外，我们通过筛选加入适合的冻干赋形剂和保护剂，将硼替佐米脂质体制备成的冻干粉，与市售硼替佐米冻干粉针剂相比，具有更短的复溶速率和更优的复溶效果。本专利技术所提供的硼替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，包括两步工艺，一是将硼替佐米制成脂质体，得到水溶性好、水溶液中稳定的硼替佐米脂质体；二是将硼替佐米脂质体辅以合理的冻干赋形剂和冻干保护剂制备成稳定的冻干粉针剂。该冻干粉针剂具有良好的复溶效果和更快的复溶速率。本专利技术所提供的硼替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，其脂质体成分为磷脂和胆酸钠，并对磷脂和胆酸钠的比例进行了筛选。保持硼替佐米、甘露醇、叔丁醇的用量不变，以包封率、有关物质含量为评判指标，考察了磷脂/胆酸钠比例对硼替佐米注射用脂质体冻干粉组合物质量的影响。具体处方筛选过程如下：硼替佐米为3.5g，甘露醇为35g，叔丁醇为200g，注射用水加至3500mL，溶液pH值为4.0-7.0，制备过程如下：1)称取叔丁醇200g，将其加热至45℃；2)称取磷脂35g、胆酸钠(14、21、28、35、42、49g)加入到叔丁醇溶液中，保持温度不变，搅拌至完全溶解；3)称取甘露醇35g，加入到上述溶液中，在45℃条件下，搅拌至完全溶解；4)称取硼替佐米3.5g，加入到上述溶液中，在45℃条件下，搅拌至完全溶解；5)冷却至室温后，加注射用水至总量的85％，搅拌至均匀；6)加入适量活性炭，搅拌15min，滤出活性炭；7)补加注射用水至总量的95％，用NaOH或HCL调节pH值至4.0-7.0，并补加注射用水至全量；8)灌装、冻干。冻干工艺条件：预冻温度-50℃，3h；一次干燥阶段时间为10h；二次干燥阶段时间为8h；总耗时21h。结果见表1。表1.磷脂/胆酸钠比例对硼替佐米注射用脂质体冻干粉质量的影响123456磷脂(g)353535353535胆酸钠(g)142128354249磷脂/胆酸钠1∶0.41∶0.61∶0.81∶11∶1.21∶1.4有关物质(％)2.51.61.11.32.13.5复溶前包封率(％)5076.883.1817963复溶后包封率(％)5077.082.080.578.963结果判断不合格合格合格合格合格不合格从表1的实验结果看，当磷脂/胆酸钠比例在1∶0.6-1.2时，所制备的样品各项指标均符合要求，其中，磷脂/胆酸钠比例为1∶0.8时，所得样品的包封率最高，有关物质量最低，故确定磷脂/胆酸钠比例1∶0.8为最佳处方。本专利技术所提供的硼替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硼替佐米注射用脂质体冻干粉及其制备方法，其特征在于，所述的硼替佐米注射脂质体冻干粉的处方组成如下：硼替佐米：3.5g磷脂：35g胆酸钠：21‑42g甘露醇：17.5‑52.5g叔丁醇：150‑400g注射用水加至3500mL，溶液pH值为4.0‑7.0。

【技术特征摘要】
1.一种硼替佐米注射用脂质体冻干粉及其制备方法，其特征在于，所述的硼替佐米注射
脂质体冻干粉的处方组成如下：
硼替佐米：3.5g
磷脂：35g
胆酸钠：21-42g
甘露醇：17.5-52.5g
叔丁醇：150-400g
注射用水加至3500mL，溶液pH值为4.0-7.0。
2.根据权利1所述的硼替佐米注射用脂质体冻干粉的制备方法，由下列步骤组成：
1)称取叔丁醇，将其加热至45℃；
2)称取磷脂、胆酸钠加入到叔丁醇溶液中，保持温度不变，搅拌至完全溶解；

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，郑钱凤，王淑娟，赵晓红，
申请(专利权)人：江苏亚邦强生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32