硼酸酯和其药物制剂制造技术

本文提供了诸如硼替佐米的硼酸治疗剂的硼酸酯。所述硼酸酯可用于制备具有改进的性质诸如增强的稳定性的硼酸治疗剂的脂质体制剂。在一个方面，本公开涉及组合物以及制造和使用所述组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年2月3日提交的美国临时申请No.61/935,040和2014年8月13日提交的美国临时申请No.62/036,876的权益，所述美国临时申请的内容均以引用的方式整体并入本文。关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号R01CA149623-01A1下通过政府支持进行。政府对本专利技术具有一定的权利。背景硼酸化合物显示各种药学上有用的生物活性。Shenvi等的美国专利No.4,499,082公开了肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。Kettner和Shenvi的美国专利No.5,187,157、美国专利No.5,242,904和美国专利No.5,250,720公开了抑制胰蛋白酶样蛋白酶的一类肽硼酸。Kleeman等的美国专利No.5,169,841公开了抑制肾素作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等的美国专利No.5,106,948公开了抑制癌细胞生长的某些三肽硼酸化合物。由于公开了硼酸酯和酸性化合物而通过引用整体并入本文的Adams等的美国专利No.5,780,454、美国专利No.6,066,730、美国专利No.6,083,903和美国专利No.6,297,217，公开了用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸性化合物。所述引用也描述了使用硼酸酯和酸性化合物，以降低肌肉蛋白的降解速率，以降低细胞中NF-κB的活性，以降低细胞中p53蛋白的降解速率，以抑制细胞中细胞周期蛋白降解，以抑制癌细胞的生长，以抑制细胞中抗原呈递，以抑制NF-κB依赖性的细胞粘附，并且以抑制HIV复制。Brand等的WO 98/35691公开了蛋白酶抑制剂(包括硼酸化合物)可用于治疗梗塞，诸如那些在中风或心肌梗塞期间发生的梗塞。Elliott等的WO 99/15183公开了蛋白酶抑制剂可用于治疗炎性疾病和自身免疫疾病。硼替佐米(BTZ)是目前由美国食品和药品管理局批准的用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的硼酸蛋白酶体抑制剂。BTZ在临床上通过皮下注射或静脉内注射施用。尽管用BTZ治疗是有效的，但游离BTZ的施用依然被高毒性、非特异性组织摄取、副作用和从循环中迅速清除所困扰。BTZ还拥有有限的稳定性(例如有限的储存期限)，使BTZ的治疗用途变得复杂。已经努力开发改进的BTZ制剂来解决这些不足。脂质体是脂质双层(例如磷脂双层)制成的球状囊泡，其能够在它们的水性核心内包封亲水性药物，或在它们的脂质双层内包封疏水性药物。脂质体药物可以提供延长的全身循环时间、减少的药物毒性和增强的药物递送功效。例如，某些化疗剂的脂质体制剂，包括柔红霉素(由Gilead Sciences以名称DAUNOXOME出售)、多柔比星(由Ortho Biotech以名称DOXIL和由Schering-Plough以名称CAELYX出售)和长春新碱(由Spectrum Pharmaceuticals以名称MARQIBO出售)，已经被FDA批准，并且相对于这些化疗剂的替代制剂表现出延长的全身循环时间、减少的药物毒性和增强的药物递送功效。制备硼酸和酯化合物的脂质体制剂(诸如BTZ)的努力迄今为止已经遭受了显著的缺点。被动包埋方法和远程装载方法都被用来制备BTZ的脂质体制剂。被动包埋方法提供非常低的包封效率，经常低于15％，这是有问题的。为了解决这个问题，开发了远程装载，其中BTZ在预成形的脂质体中的包埋由pH和化学梯度驱动。这个过程复杂并且需要过夜孵育。另外，所得到的脂质体的稳定性差，这就可以排除临床开发。一直利用冻干来进一步增加脂质体的储存期限。但是，因为被动包埋和远程装载工艺都是将药物包埋在脂质体的水性核心中，脂质体的内容物即使在冻干保护剂存在下，在脱水和再水合过程期间也易于泄漏。需要表现出改进的性质(诸如增强的稳定性)的新型硼酸活性剂的制剂(诸如BTZ)来解决这些不足。本文公开的组合物和方法解决了这些和其他需要。概述根据所公开的主题的目的，正如本文所体现和广泛描述的，在一方面，本公开涉及组合物以及制造和使用所述组合物的方法。在另外的实例中，本文公开的主题涉及硼酸治疗剂的硼酸酯。硼酸酯可以用于制备包含和/或释放具有改进的性质(诸如增强的稳定性)硼酸治疗剂的脂质体制剂。例如，本文公开式I的化合物其中P1可以为氢或氨基基团保护部分；R0可以为氢或烷基基团；R1、R2和R3可以独立地为氢、烷基基团、环烷基基团、杂环基基团、芳基基团、杂芳基基团或-CH2-R4；R4可以为芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团、烷基杂芳基基团、烷氧基基团或烷硫基基团；m可以为0、1或2；Z与O1和O2一起表示衍生自多元醇的部分；L可以不存在或者为连接基团；并且A可以为亲脂性部分。在一些实例中，m为0。在一些实例中，P1可以为氨基基团保护部分。例如，P1可以为R5-C(O)-、R5-S(O)2-、R5-NH-C(O)-或R5-O-C(O)-，其中R5为烷基基团、芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团或烷基杂芳基基团。在一些实例中，P1可以为R5-C(O)-、R5-S(O)2-、R5-NH-C(O)-或R5-O-C(O)-，并且R5为杂芳基基团。在某些实例中，P1可以为(2-吡嗪)羰基。在某些实例中，R3为异丁基基团。多元醇可为任何合适的多元醇。在一些实例中，多元醇可以包括糖(例如单糖诸如果糖)。在某些实例中，多元醇可以包括还原糖(例如糖醇诸如甘露醇、山梨醇或半乳糖醇)。在某些实例中，多元醇可以包括氨基糖(例如葡甲胺(meglumine)或还原葡糖胺(glucamine))。在某些实例中，多元醇可以为葡甲胺、还原葡糖胺、甘露醇、山梨醇或半乳糖醇。A可以为任何合适的亲脂性部分。所述亲脂性部分可以衍生自脂质。在一些实例中，所述脂质可以包括脂肪酸、甘油酯、磷脂、鞘脂、固醇或异戊烯醇。在一些实例中，A可以为C8-C40烷基基团、C8-C40烯基基团、C8-C40烷氧基基团、C8-C40烷硫基基团、C8-C40烷基亚磺酰基基团、C8-C40烷基磺酰基基团、C8-C40烷基氨基基团、C8-C40二烷基氨基基团、C8-C40烷基羰基基团、C8-C40烷氧基羰基基团、C8-C40烷基氨基羰基基团、C8-C40二烷基氨基羰基基团或由式定义的部分其中虚线指示单键或双键存在；R6可以为烷基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团、烷基杂芳基基团、烷氧基基团或烷硫基基团；并且R7、R8、R9、R10和R11可以独立地为氢、羟基基团、氨基基团、烷基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团、烷基杂芳基基团、烷氧基基团、烷硫基基团、烷基亚磺酰基基团、烷基磺酰基基团、烷基氨基基团、二烷基氨基基团、烷基羰基基团、烷氧基羰基基团、烷基氨基羰基基团或二烷基氨基羰基基团。在某些实例中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式I定义的化合物其中P1为氢或氨基基团保护部分；R0为氢或烷基基团；R1、R2和R3独立地为氢、烷基基团、环烷基基团、杂环基基团、芳基基团、杂芳基基团或‑CH2‑R4；R4为芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团、烷基杂芳基基团、烷氧基基团或烷硫基基团；m为0、1或2；Z与O1和O2一起表示衍生自多元醇的部分；L不存在或者为连接基团；并且A为亲脂性部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.03 US 61/935,040;2014.08.13 US 62/036,8761.一种由式I定义的化合物其中P1为氢或氨基基团保护部分；R0为氢或烷基基团；R1、R2和R3独立地为氢、烷基基团、环烷基基团、杂环基基团、芳基基团、杂芳基基团或-CH2-R4；R4为芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团、烷基杂芳基基团、烷氧基基团或烷硫基基团；m为0、1或2；Z与O1和O2一起表示衍生自多元醇的部分；L不存在或者为连接基团；并且A为亲脂性部分。2.如权利要求1所述的化合物，其中m为0。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中P1为R5-C(O)-、R5-S(O)2-、R5-NH-C(O)-或R5-O-C(O)-，其中R5为烷基基团、芳基基团、烷基芳基基团、芳基烷基基团、环烷基基团、烷基环烷基基团、杂环基基团、烷基杂环基基团、杂芳基基团或烷基杂芳基基团。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中P1为R5-C(O)-、R5-S(O)2-、R5-NH-C(O)-或R5-O-C(O)-，并且R5为杂芳基基团。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中P1为(2-吡嗪)羰基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3为异丁基基团。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式IA定其中Z与O1和O2一起表示衍生自多元醇的部分；L不存在或者为连接基团；并且A为亲脂性部分。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述多元醇包括糖。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述多元醇包括单糖。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述多元醇包括还原糖。11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述多元醇包括氨基糖。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述多元醇为葡甲胺、还原葡糖胺、甘露醇、山梨醇或果糖。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述亲脂性部分包括衍生自脂质的部分。14.如权利要求13所述的化合物，其中所述脂质为脂肪酸、甘油酯、磷脂、鞘脂、固醇或异戊烯醇。15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中A为C8-C40烷基基团、C8-C40烯基基团、C8-C40烷氧基基团、C8-C40烷硫基基团、C8-C40烷基亚磺酰基基团、C8-C40烷基磺酰基基团、C8-C40烷基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·卡利朱里，R·李，G·马库奇，
申请(专利权)人：俄亥俄州创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US