本发明专利技术涉及化学合成领域，特别涉及硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸为缩合剂，N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸和(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2,2,2-三氟乙酸为原料，通过缩合、水解合成硼替佐米。本发明专利技术提供的制备工艺所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度高，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成领域，特别涉及硼替佐米的制备工艺。
技术介绍
硼替佐米，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名（或）用名：Bortezomi（商品名：万柯），分子式为C19H25BN4O4，具有如式1所示结构：式1硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是近年来研究较多的蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，除多发性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM)外，美国食品药品管理局(FDA)还于2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替米佐也被报道有令人瞩目的疗效。硼替佐米是有史以来第一个对血液系统及实体恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂，同时可克服化疗耐药性。在现有的合成方法中，缩合反应中的缩合剂选用HOBT-EDCl等传统缩合剂反应时间比较长；如果使用TBTU一般是后加入有机碱，放热较大不好控制温度，不利于放大规模化。在纯化阶段现有各方法均采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中溶解度较大，不容易析出，因此不容易纯化，同时，乙酸乙酯/甲基叔丁基醚或正己烷中杂质和产品一起析出，不容易得到高纯度的硼替佐米，影响硼替佐米成品纯度。因此，提供一种纯度较高、有利于规模化的合成硼替佐米的方法，具有现实意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以TBTU为缩合剂，通过缩合、水解合成硼替佐米。本专利技术提供的制备工艺所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度高，适于工业化生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了硼替佐米的制备工艺，包括如下步骤：步骤1：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在缩合剂存在的条件下，在有机碱条件下，(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2,2,2-三氟乙酸（式2）和N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸（式3）发生缩合反应，获得式4所示的化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物所述缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；式2式3式4步骤2：在隔绝空气的条件下，以脂肪烃、醇和水的混合溶液为溶剂，式4所示化合物与酸发生水解反应，获得式1所示化合物，即硼替佐米；所述脂肪烃包括正己烷，正戊烷，石油醚等中的一种或两者以上的混合物。所述酸包括盐酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物；步骤3：粗品硼替佐米用混合溶剂在室温进行纯化先用卤代烷溶解在加入烷烃；卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿中的一种或两者的混合物；所述烷烃包括庚烷、己烷，戊烷石油醚等中的一种或两者以上的混合物；步骤4：粗品硼替佐米用混合溶剂在室温进行纯化先用甲醇溶解再加入水；获得式1所示化合物，即硼替佐米。作为优选，本专利技术提供的硼替佐米的制备工艺中，所述在隔绝氧气和水的条件下，具体为通入氮气。作为优选，本专利技术提供的硼替佐米的制备工艺中，所述在隔绝氧气的条件下，具体为通入氮气。作为优选，步骤1中所述缩合剂TBTU与所述式2化合物的摩尔比为1.2～1.5∶1。作为优选，步骤1中所述有机碱与所述式2化合物的摩尔比为2～5∶1。作为优选，步骤1中，以mol/L计，所述式2的摩尔量和与所述卤代烷烃或醚的摩尔体积比为1∶10～30。优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷。作为优选，步骤2中式4所示化合物、与所述酸的摩尔比为1∶1.0～5。作为优选，步骤2中所述卤代烷烃和水的混合溶液，卤代烷烃与水的体积比为2～5∶1。作为优选，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在-20～50℃缩合0.5～6h。优选地，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在0℃缩合1h。作为优选，步骤4所述甲醇和水的混合溶液中，甲醇与水的体积比为1∶10～10∶1。优选地，步骤4所述乙腈和水的混合溶液中，甲醇与水的体积比为7∶3。最为优选，步骤1中的碱为NN二异丙基乙胺。作为优选，步骤2中所述水解反应具体为在10～40℃水解2～6h。优选地，步骤5中所述水解反应具体为在20～30℃水解1～2h。本专利技术所述合成方法还包括用丙酮和甲苯纯化硼替佐米。目前，在纯化阶段现有各方法均采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，硼替佐米在甲醇中溶解度较大，不易析出，不易纯化，影响了硼替佐米成品纯度。乙酸乙酯/甲基叔丁基醚或正己烷中杂质和产品一起析出，不容易得到很高纯度的产品。本专利技术纯化时选用二氯甲烷和正己烷的混合溶液，直接用反应后得到的粗产品纯化，可以减少损失，提高产品纯度。作为优选，本专利技术提供的硼替佐米的制备工艺还包括纯化步骤3；所述纯化所用试剂为二氯甲烷和正己烷作为优选，本专利技术提供的硼替佐米的制备工艺还包括纯化步骤4；所述纯化所用试剂为甲醇和水优选地，以g/mL计，所述硼替佐米与所述二氯甲烷的质量体积比为1∶5～15mL。优选地，以g/mL计，所述硼替佐米与所述甲醇的质量体积比为1∶5～7mL。本专利技术提供一种硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以式2和式3，通过缩合、水解合成硼替佐米。本专利技术提供的制备工艺所用试剂价格低廉，反应步骤少从而提高了反应效率，反应条件温和，产品纯度高，适于工业化生产。具体实施方式本专利技术公开了一种硼替佐米的制备工艺，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。本专利技术提供了硼替佐米的制备工艺，包括如下步骤：步骤1：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在缩合剂存在的条件下，在有机碱条件下，N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸和(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2,2,2-三氟乙酸发生缩合反应，获得式2所示的化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物所述缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；步骤2：在隔绝空气的条件下，以脂肪烃、醇和水的混合溶液为溶剂，式4所示化合物与酸发生水解反应，获得式1所示化合物，即硼替佐米；所述脂肪烃包括正己烷，本文档来自技高网...
【技术保护点】
硼替佐米的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：步骤1 ：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在缩合剂存在的条件下，在有机碱条件下，N‑(2‑吡嗪基羰基)‑L‑苯丙氨酸和(aR,3aS,4S,6S,7aR)‑六氢‑3a,8,8‑三甲基‑alpha‑(2‑甲基丙基)‑4,6‑甲桥‑1,3,2‑苯并二氧硼烷‑2‑甲胺 2,2,2‑三氟乙酸发生缩合反应；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物 所述缩合剂O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸；所述碱包括三乙胺、N，N‑ 二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；步骤2 ： 在隔绝空气的条件下，以脂肪烃、醇和水的混合溶液为溶剂，上步化合物与酸发生水解反应，即硼替佐米；所述脂肪烃包括正己烷，正戊烷，石油醚等中的一种或两者以上的混合物；所述酸包括盐酸、硫酸中的一种或两种以上的混合物；步骤3 ：粗品硼替佐米用混合溶剂在室温进行纯化先用卤代烷溶解在加入烷烃；卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿中的一种或两者的混合物；所述烷烃包括庚烷、己烷，戊烷石油醚等中的一种或两者以上的混合物；步骤4 ：粗品硼替佐米用混合溶剂在室温进行纯化先用甲醇溶解再加入水；室温析晶。...
【技术特征摘要】
1.硼替佐米的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在缩合剂存在的条件下，在有机碱条件下，N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸和(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2,2,2-三氟乙酸发生缩合反应；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物所述缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；步骤2：在隔绝空气的条件下，以脂肪烃、醇和水的混合溶液为溶剂，上步化合物与酸发生水解反应，即硼替佐米；所述脂肪烃包括正己烷，正戊烷，石油醚等中的一种或两者以上的混合物；所述酸包括盐酸、硫酸中的一种或两种...
【专利技术属性】
技术研发人员：颜文革，漆新国，徐辰廷，刘念，
申请(专利权)人：北京博时安泰科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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