包含特异性识别CD38的抗体和硼替佐米的抗肿瘤组合制造技术

本文公开了包含特异性识别CD38的抗体和硼替佐米的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年12月8日、中国申请号为201180064549.1、专利技术名称为“包含特异性识别CD38的抗体和硼替佐米的抗肿瘤组合”的专利技术申请的分案申请。
本专利技术涉及针对CD38的单克隆抗体和硼替佐米(bortezomib)的组合，其在治疗上可用于肿瘤疾病的治疗。
技术介绍
CD38是45kD的II型跨膜糖蛋白，其具有长的C-末端胞外结构域和短的N-末端胞质结构域。CD38蛋白为双功能胞外酶，其可催化NAD+转化为环ADP-核糖(cADPR)并且还可将cADPR水解成ADP-核糖。在许多造血恶性肿瘤中CD38为上调的并且牵涉其中。PCT申请WO2008/047242中描述了特异性识别CD38的单克隆抗体38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31和38SB39，其通过引用其整体而结合于本文中。所述抗-CD38抗体能通过以下三种不同的细胞毒性机制杀死CD38+细胞：诱导细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性的细胞毒性(CDC)。此外，即使没有基质细胞或基质来源的细胞因子的存在，这些抗体亦能直接诱导CD38+细胞的凋亡。
技术实现思路
在本文术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且具体涵盖了任何同种型的单克隆抗体(包括全长的单克隆抗体)例如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE，多克隆抗体，多特异性抗体，嵌合抗体和抗体片段。典型的IgG抗体由通过二硫键连接的两个相同的重链和两个相同的轻链组成。每个重链和轻链包含恒定区和可变区。每个可变区包含三个被称为“互补决定区”(\CDR\)或“高变区”的区段，其主要负责结合抗原表位。它们通常被称为CDR1、CDR2和CDR3，从N-末端顺序编号。可变区除CDR之外更加高度保守的部分被称为“框架区”。如本文所用，“VH”或“VH”指抗体的免疫球蛋白重链的可变区，其包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab')2片段的重链。对“VL”或“VL”的提及是指抗体的免疫球蛋白轻链的可变区，其包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab')2片段的轻链。38SB13抗体包含至少一个具有由SEQIDNO:50组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQIDNO:38组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:1、2和3组成的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:4、5和6组成的氨基酸序列的CDR。38SB18抗体包含至少一个具有由SEQIDNO:52组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQIDNO:40组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:7、8和9组成的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:10、11和12组成的氨基酸序列的CDR。38SB19抗体包含至少一个具有由SEQIDNO:54组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQIDNO:42组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:13、14(或81)和15组成的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:16、17和18组成的氨基酸序列的CDR。38SB30抗体包含至少一个具有由SEQIDNO:56组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQIDNO:44组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:19、20和21组成的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:22、23和24组成的氨基酸序列的CDR。38SB31抗体包含至少一个具有由SEQIDNO:58组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQIDNO:46组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:25、26和27组成的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:28、29和30组成的氨基酸序列的CDR。38SB39抗体包含至少一个具有由SEQIDNO:60组成的氨基酸序列的重链和至少一个具有由SEQIDNO:48组成的氨基酸序列的轻链，所述重链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:31、32和33组成的氨基酸序列的CDR，并且所述轻链包含三个序贯的具有由SEQIDNO:34、35和36组成的氨基酸序列的CDR。产生38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31和38SB39鼠抗-CD38抗体的杂交瘤细胞系已于2006年6月21日保藏在美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(10801UniversityBld,Manassas,VA,20110-2209,USA)，其保藏号分别为PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668和PTA-7671(如WO2008/047242中所述，其通过引用其整体而结合于本文中)。如本文所用，术语“人源化抗体”指包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。人源化的目的是降低异种抗体(例如鼠抗体)的免疫原性以引入到人中，同时保持抗体的完全抗原结合亲和力和特异性。人源化抗体或适于不为其他哺乳动物所排斥的抗体可使用数种技术产生，例如表面重构和CDR移植。如本文所用，表面重构技术使用分子建模、统计学分析和诱变的组合来改变抗体可变区的非CDR表面，以模拟靶宿主的已知抗体的表面。CDR移植技术涉及将例如小鼠抗体的互补决定区取代入人的框架结构域，例如参见WO92/22653，其通过引用其整体而结合到本文中。人源化的嵌合抗体可具有基本上或全部源自相应的人抗体区的恒定区和除互补决定区(CDR)以外的可变区以及基本上或全部源自除了人之外的哺乳动物的CDR。在美国专利5,639,641中公开了用于抗体的表面重构的策略和方法以及用于在不同的宿主中降低抗体的免疫原性的其他方法，所述专利通过引用其整体而结合于本文中。可使用多种其他技术将抗体人源化，包括CDR-移植(EP0239400；WO91/09967；美国专利号5,530,101和5,585,089)、镶饰(veneering)或表面重构(EP0592106；EP0519596；PadlanE.A.,1991,MolecularImmunology28(4/5):489-498；StudnickaG.M.等,1994,ProteinEngineering,7(6):805-814；RoguskaM.A.等,1994,PNAS,91:969-973,通过引用其整体而结合于本文中)、链改组(美国专利号5,565,332，通过引用其整体而结合于本文中)和柔性残基的鉴定(PCT/US2008/074381，其通过引用其整体而结合于本文中)。人抗体可通过本领域已知的多种方法制备，包括噬菌体展示方法。还可参见美国专利号4,444,887、4,716,111、5,545,806和5,814,318和国际专利申请公布号WO98/46645、WO98/50433、WO98/24893、WO98/16654、WO96/34096、WO96/337本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性识别CD38的抗体与至少硼替佐米组合在制备药物中的用途，其中所述抗体包含至少一个重链和至少一个轻链，其中所述抗体能通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性的细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。

【技术特征摘要】
2010.12.10 EP 10306395.41.特异性识别CD38的抗体与至少硼替佐米组合在制备药物中的用途，其中所述抗体包含至少一个重链和至少一个轻链，其中所述抗体能通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性的细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。2.权利要求1的用途，其中所述抗体为人源化抗体。3.权利要求1或权利要求2的用途，其中所述抗体是通过表面重构产生的人源化抗体。4.权利要求2或权利要求3的用途，其中所述抗体包含一个或多个具有选自以下SEQIDNO的氨基酸序列的互补决定区：SEQIDNO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36和81。5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述抗体包含至少一个重链和至少一个轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQIDNO:66并且/或者所述重链包含三个序贯的具有氨基酸序列SEQIDNO:13、14(或81)和15的互补决定区，并且其中所述轻链包含选自SEQIDNO:62或64的氨基酸序列并且/或者所述轻链包含三个序...

【专利技术属性】
技术研发人员：J德克特，P勒热纳，MF马约，PU帕克，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR