组合及其用途制造技术

本公开内容描述了抗CD38抗体和美法仑的药物组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合及其用途本申请要求2012年9月25日提交的美国临时专利申请号61/705,172和2013年3月8日提交的美国临时专利申请号61/774,595的优先权，其每一个的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。专利
本公开内容描述了抗CD38抗体和美法仑的药物组合。专利技术背景多发性骨髓瘤是B细胞恶性肿瘤，其特征在于在增殖指数低和寿命长的骨髓分泌性浆细胞中潜在蓄积。该病最终攻击骨和骨髓，导致整个骨骼系统中的多发性肿瘤和损伤。所有癌症中有约1％且所有血液性恶性肿瘤中有近超过10％可归因于多发性骨髓瘤(MM)。MM的发生率在老年人群中增加，确诊时年龄中位数为约61岁。目前可使用的针对多发性骨髓瘤的疗法包括化学疗法，例如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松或地塞米松、干细胞移植、(沙利度胺)、(硼替佐米)、(帕米膦酸盐)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案(包括化疗剂的组合)的完全缓解率仅约5％，而中位生存时间为从确诊时间起大概36至48个月。使用高剂量的化学治疗之后接着自体骨髓或外周血液单核细胞移植的最新进展增加了完整缓解率和缓解持续时间。然而，总体生存时间仅略微延长，并且没有证据显示得到治愈。最终，MM患者常常复发，甚至在单独或与类固醇类组合使用干扰素α(IFN-α)进行维持治疗时也如此。CD38是在这类恶性浆细胞上表达的抗原的实例。CD38所具有的功能包括在黏附和信号转导事件中的受体介导以及(胞外)酶活性这二者。作为一种胞外酶，CD38使用NAD+作为底物，用于环ADP-核糖(cADPR)和ADPR的形成，但也用于烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAADP)的形成。已表明cADPR和NAADP起Ca2+动员的第二信使的作用。通过将NAD+转化成cADPR，CD38调节胞外NAD+浓度，因此通过调节NAD诱导的细胞死亡(NCID)而调节细胞存活。除了经由Ca2+进行信号转导之外，CD38信号转导经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其他类型的受体复合物(例如MHC分子)相互作用而发生，并以此方式参与若干细胞反应，并且还参与IgG转换和分泌。现今，本领域公开了靶向CD38的各种方法。例如CD38特异性抗体描述于WO1999/62526(MayoFoundation)；WO200206347(CrucellHolland)；US2002164788(JonathanEllis)，其通过引用以其整体予以结合；WO2005/103083，美国序列号10/588,568，其通过引用以其整体予以结合；WO2006/125640，美国序列号11/920,830，其通过引用以其整体予以结合；WO2007/042309，美国序列号12/089,806，其通过引用以其整体予以结合(MorphoSysAG)；WO2006099875，美国序列号11/886,932，其通过引用以其整体予以结合(Genmab)；以及WO08/047242，美国序列号12/441,466，其通过引用以其整体予以结合(Sanofi-Aventis)。然而，为了改进CD38抗体的功效，CD38特异性抗体和其它作用剂的不同组合疗法已公开于例如WO200040265，美国序列号09/226,895，其通过引用以其整体予以结合(ResearchDevelopmentFoundation)；WO2006099875和WO2008037257，美国序列号11/886,932和12/442,808，其通过引用以其整体予以结合(Genmab)；WO2012/041800(MorphoSysAG)和WO2010061360，美国序列号13/131,389，其通过引用以其整体予以结合；WO2010061359，美国序列号13130867，其通过引用以其整体予以结合，WO2010061358，美国序列号13130865，其通过引用以其整体予以结合；以及WO2010061357，美国序列号13/130,862，其通过引用以其整体予以结合(SanofiAventis)，所有文献均通过引用以其整体予以结合。然而涉及表达CD38的肿瘤的许多形式的癌症的预后仍差，且现有疗法并不足够。因此，需要用于治疗这类形式的癌症的改进方法。专利技术概述出乎意料的是，发现特定抗CD38抗体与美法仑的组合显示在临床相关的多发性骨髓瘤体内模型中降低骨溶解的协同水平。由于其出乎意料的协同效应所致，该组合提供用于治疗人的多发性骨髓瘤的有前景的改进方法。一方面，本公开内容涉及CD38特异性抗体和美法仑的协同组合。另一方面，本公开内容涉及包含CD38特异性抗体和氮芥烷化剂的药物组合物。所述组合可用于治疗涉及肿瘤细胞(例如多发性骨髓瘤)的癌症。美法仑是一种氮芥烷化剂，因此，其它氮芥烷化剂，例如环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺或苯达莫司汀，当与抗CD38抗体组合使用时也可导致协同效应。另一方面包括抗CD38抗体和氮芥烷化剂的协同组合在治疗慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病和/或急性淋巴细胞白血病中的用途。本公开内容的一个方面包括CD38特异性抗体和美法仑的组合，其中所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQIDNO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQIDNO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQIDNO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQIDNO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQIDNO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQIDNO：6)的LCDR3。在一个优选的方面，所述组合用于治疗多发性骨髓瘤。附图描述图1显示实施例3中所述各研究组的MicroCT扫描平均总骨体积。在各组中，使用3.0mg/kgMOR03087和4.0mg/kg美法仑。图2显示实施例3中所述各研究组的MicroCT扫描平均总骨体积。在各组中，使用3.0mg/kgMOR03087和8.0mg/kg美法仑。图3显示分离自使用CD38抗体(MOR03087)和美法仑及其组合的原位骨质溶解模型小鼠的血清中的平均蛋白质M浓度。图4显示MOR202的氨基酸序列。专利技术详述定义“药物组合物”包括至少一种活性剂，例如在人体内用于治疗用途的抗体。药物组合物还包括活性剂(例如在人体内用于治疗用途的抗体)和氮芥的组合。药物组合物可包括可接受的载体或赋形剂。“给予”或“给药”包括但不限于通过可注射形式递送，例如静脉内、肌内、皮内或皮下途径或粘膜途径，例如作为鼻喷雾剂或气雾剂用于吸入法，或作为可摄食的溶液剂、胶囊剂或片剂。“协同”、“协同作用”或“协同活性”意指超过预期的组合的相加效应。组合的“协同”、“协同作用”或“协同活性”在本文通过Clarke等人的方法测定。参见Clarke等，Issuesinexperimentaldesignandendpointanalysisinthestudyofexperimentalcytotoxicagentsinvivoinbreastcancerandothermodels(乳腺癌和其它模型中体内实验性细胞毒性剂研究的实验设计和终点分析中的问题)，Breast本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含CD38特异性抗体和美法仑，所述CD38特异性抗体与包含以下的抗体交叉竞争：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.25 US 61/705,172;2013.03.08 US 61/774,5951.一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含(i)CD38特异性抗体和(ii)美法仑的协同组合，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQIDNO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQIDNO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQIDNO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQIDNO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQIDNO:6)的LCDR3。2.权利要求1的药物组合物，其中所述抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:7)的可变重链和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGT...

【专利技术属性】
技术研发人员：简·恩德尔，利莎·罗杰克加尔，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE