包含抗CD19抗体和γδT细胞的抗肿瘤组合疗法制造技术

本公开涉及一种用于治疗白血病或淋巴瘤的包含抗CD19抗体或其抗体片段和γδT细胞的组合疗法。组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗CD19抗体和
γδ
T细胞的抗肿瘤组合疗法


[0001]本公开涉及一种用于治疗白血病或淋巴瘤的包含抗CD19抗体或其抗体片段和γδT细胞的组合疗法。

技术介绍

[0002]CD19是免疫球蛋白超家族的一种95
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kDa跨膜糖蛋白，所述CD19含有两个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个巨大的细胞质尾。所述蛋白质是一种泛B淋巴细胞表面受体，并且是从前B细胞发育的最早阶段开始遍在表达，直至在终末分化成浆细胞期间下调。所述蛋白质是B淋巴细胞谱系特异性的，并且除一些滤泡性树突状细胞外，不在造血干细胞和其他免疫细胞上表达。CD19作为B细胞受体(BCR)信号传导的正调节因子发挥作用并且对B细胞活化和增殖以及体液免疫反应的发展具有重要作用。所述CD19与CD21和CD81一起发挥共刺激分子的作用，并且对于B细胞对T细胞依赖性抗原的反应至关重要。CD19的细胞质尾与酪氨酸激酶家族物理相关，所述酪氨酸激酶通过蛋白酪氨酸激酶的src家族触发下游信号传导通路。CD19是淋巴来源的癌症的一个有吸引力的靶标，因为CD19在几乎所有慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及许多其他不同类型的白血病，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和毛细胞白血病(HCL)中高度表达。
[0003]他法西他单抗(Tafasitamab)(曾用名：MOR00208和5574)是一种靶向抗原CD19的人源化单克隆抗体，抗原CD19是一种参与B细胞受体信号传导的跨膜蛋白。他法西他单抗已在IgG Fc区进行工程改造，以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，从而改善用于肿瘤细胞杀伤的关键机制，并提供与常规抗体(即非增强抗体)相比增强的功效的潜力。他法西他单抗已经或目前正在多项临床试验中进行研究，诸如在CLL、ALL和NHL中。在这些试验中的一些中，他法西他单抗与艾代拉里斯(Idelalisib)、来那度胺(Lenalidomide)和维奈托克(Venetoclax)组合使用。
[0004]尽管最近发现并开发了几种抗癌剂，但由于包括表达CD19的肿瘤在内的许多类型的癌症预后不良，仍然需要用于治疗这些类型的癌症的改进的方法或治疗剂。因此，本专利技术人已确认γδT细胞与对CD19具有特异性的抗体或抗体片段的组合施用对B细胞来源的恶性淋巴瘤的治疗具有优异的作用，并且完成了本专利技术。

技术实现思路

[0005]本公开提供了一种用于治疗癌症的新组合，其包含对CD19具有特异性的抗体或抗体片段和γδT细胞。
[0006]自19世纪80年代发现它们以来，同时已承认γδT细胞是感染以及诸如癌症的恶性肿瘤的重要参与者。活化的γδT细胞具有强大的细胞毒性和广泛的肿瘤识别能力，不依赖于其靶细胞上存在的主要组织相容性复合物(MHC)分子。此外，γδT细胞被证明是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的有效介质。截至今天，已表明γδT细胞的抗肿瘤作用可通过抗CD20抗体大幅增强(Tokuyama等人2008；Hoeres等人2018)。此外，与非Fc增强的抗体像
利妥昔单抗(Rituximab)相比，当与γδT细胞组合时，Fc增强的抗CD20抗体奥妥珠单抗(Obinutuzumab)表现出增加的肿瘤细胞杀伤。
[0007]然而，在γδT细胞的存在下，对除CD20以外的其他表面抗原具有特异性的抗体的肿瘤细胞杀伤活性尚未评价。因此，本公开的目的是提供包含抗体和γδT细胞的替代组合疗法。
[0008]为了实现以上目的，本公开提供了一种用于治疗癌症的组合，其包含对CD19具有特异性的抗体或抗体片段和γδT细胞。
[0009]在本公开中，专利技术人已将γδT细胞与靶向CD19的抗体他法西他单抗(Fc增强的)和Xmab5603(非Fc增强的)组合，并在ADCC测定中评价了它们在患者来源的CLL、MCL和B
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ALL样品以及的各种淋巴瘤和白血病细胞系中的抗肿瘤活性。总之，与非Fc增强的Xmab5603或阴性对照IgG1抗体相比，当γδT细胞与Fc增强的抗CD19抗体他法西他单抗组合时，观察到细胞裂解率增加。
[0010]总之，表明γδT细胞是基于抗体的肿瘤疗法中的潜在效应细胞群，如本研究中对于Fc增强的靶向CD19的抗体他法西他单抗所证明的那样。他法西他单抗表现出由γδT细胞介导的针对几种淋巴瘤和白血病细胞系以及原发性患者来源的CLL、MCL和BALL细胞的强大抗肿瘤活性，并且可能为淋巴瘤和白血病疗法提供一种有前景的方法。
[0011]γδT细胞可来源于任何合适的自体或同种异体γδT细胞或其群体。在一些实施方案中，用作目前描述的γδT细胞的来源的合适的γδT细胞包括Vδ1细胞、Vδ2细胞、Vδ3细胞、Vδ5细胞和Vδ8细胞。例如，本文提供了用于从非造血组织诸如皮肤或肠道中分离并扩增Vδ1细胞的方法。例如，如US2018/0312808中所述，Vδ1细胞可从人皮肤活检中分离，所述专利以引用的方式整体并入本文，并且特别用于从组织中分离Vδ1细胞的方法。
[0012]在其他实施方案中，合适的γδT细胞可来源于血液(例如，外周血)。从血液中分离并扩增Vδ1细胞的方法包括例如在美国专利号9,499,788和国际专利公开号WO2016/198480中描述的那些方法，所述专利中的每一个均以引用的方式整体并入本文。Vγ9Vδ2T细胞还可从外周血中分离并进一步离体培养。在IL
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2和唑来膦酸(ZOL)的存在下，可优化Vγ9Vδ2T细胞的培养。从血液中分离并扩增Vγ9Vδ2T细胞的方法包括例如在Hoeres等人2018中描述的那些方法。
[0013]在一些实施方案中，合适的γδT细胞可来源于肿瘤组织(例如，肿瘤浸润性γδT细胞)。可替代地，根据以下所述的方法，可被工程改造以表达异源靶向构建体的合适的γδT细胞可来源于非造血组织。这些细胞可在一种或多种因子(例如，TCR激动剂、共受体激动剂和/或细胞因子，例如，IL
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4、IL
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1 5和/或IFN
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g)的存在下在透气的生物反应袋中培养长达21天或更长时间。此方法的变型以及其他获得Vδ1T细胞的方法适合作为本专利技术的一部分。例如，血液来源的Vδ1T细胞可以可替代地使用例如国际专利公开号WO2017/197347和WO2016/081518(美国公开号2016/0175338)中所述的方法获得，所述专利中的每一个以引用的方式整体并入本文。
[0014]本公开提供了一种用于治疗癌症的药物组合，其包含对CD19具有特异性的抗体或抗体片段和γδT细胞。
[0015]在一个方面，本公开提供了一种用于治疗癌症的药物组合，其包含对CD19具有特异性的抗体或抗体片段和γδT细胞，其中所述抗体包含重链可变区，其包括包含序列SYVMH
(SEQ ID NO:1)的HCDR1区，包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和包含序列GTYYYGTRVFDY(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗CD19抗体或其抗体片段，其用于治疗血液学癌症，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与γδT细胞组合施用。2.根据权利要求1所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据权利要求1所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与γδT细胞组合施用，并且其中所述γδT细胞包括富集的γδT细胞群。3.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与γδT细胞组合施用，并且其中所述γδT细胞包括非工程改造的γδT细胞或工程改造的γδT细胞和/或其混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与γδT细胞组合施用，并且其中所述γδT细胞分离自外周血、肿瘤组织或非造血组织，用于治疗癌症。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与γδT细胞组合施用，并且其中所述γδT细胞分离自外周血并在IL
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2和ZOL的存在下培养。6.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与γδT细胞组合施用，并且其中所述γδT细胞是血液来源的Vγ9Vδ2T细胞。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于治疗血液学癌症，其中所述血液学癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性淋巴母细胞白血病(ALL)，并且其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与根据前述权利要求中任一项所述的γδT细胞组合施用。8.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与根据前述权利要求中任一项所述的γδT细胞组合施用，并且其中所述对CD19具有特异性的抗体或抗体片段和所述γδT细胞以分开的方式施用。9.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与根据前述权利要求中任一项所述的γδT细胞组合施用，并且其中所述对CD19具有特异性的抗体或抗体片段和所述γδT细胞以同时的方式施用。10.根据前述权利要求中任一项所述的抗CD19抗体或其抗体片段，其用于前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗CD19抗体或其抗体片段与根据前述权利要求中任一项所述的γδT细胞组合施用，并且其中所述抗CD19抗体或抗体片段包含重链可变区，所述重链可变区包括包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区，包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区和包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区；和轻链可变区，所述轻链可变区包括包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区，包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。11.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：