本公开内容涉及鉴定对抗CD19抗体治疗有反应的患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受试者的方法，所述方法包括：a)在用所述抗CD19抗体治疗之前，提供获自所述受试者的血液样品，b)测定所述样品中至少一种选自以下的生物标记物的水平：i)外周NK细胞计数和ii)外周NK细胞上的CD16表达水平，c)将所述样品中的所述至少一种生物标记物的水平与预定的截止水平进行比较，其中所述至少一种生物标记物的水平等于或高于预定的截止水平指示着受试者将受益于抗CD19抗体治疗。本公开内容还涉及根据上述筛选患者进行治疗的方法和使用抗CD19抗体治疗这样的受试者的用途。样的受试者的用途。
【技术实现步骤摘要】
Large B
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cell Lymphoma(DLBCL)(B
‑
MIND))的II/III期试验，题为MOR00208与Idelalisib在用BTKi预治疗过的R/R CLL/SLL患者中的效力和安全性评价研究(A Study to Evaluate Efficacy and Safety of MOR00208 With Idelalisib in R/R CLL/SLL Patients Pretreated With BTKi)的II期试验，题为来那度胺与MOR00208在R
‑
R DLBCL患者中的安全性和效力评价研究(A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenalidomide With MOR00208 in Patients With R
‑
R DLBCL)的II期试验，和题为II期MOR00208联合来那度胺对于复发性或难治性CLL、SLL或PLL患者或者患有未经治疗的CLL、SLL或PLL的老年患者(Phase II MOR00208 in Combination With Lenalidomide for Patients With Relapsed or Refractory CLL,SLL or PLL or Older Patients With Untreated CLL,SLL or PLL)的II期试验。在另一目前的II期试验(COSMOS)中，研究了MOR00208联合idelalisib或维奈托克在复发性或难治性CLL、SLL中的效力和安全性(the Efficacy and Safety of MOR00208 in combination with idelalisib or Venetoclax in Patients with Relapsed or Refractory CLL,SLL)。
[0006]MOR00208的单一药剂效力已经在CLL和NHL中得以报道。但是，通常患者对单克隆抗体治疗的反应率是多变的，这说明需要有精确预测哪些患者可能对这些抗体治疗有反应的方法，以便将治疗给予那些最可能受益的患者。可以发现患者的特定生物标记物或特性，其每个生物标记物特定的浓度或范围与对该治疗的反应性相关。
[0007]天然杀伤(NK)细胞计数对于经利妥昔单抗(Rituximab)、环磷酰胺、盐酸阿霉素(羟基道诺霉素)、硫酸长春新碱(Oncovin)和强的松(R
‑
CHOP)治疗的DLBCL患者的存活的影响已有评价。Kim等人,Blood Research,49:3,162
‑
169(2014年9月)。之前，已有报道外周NK细胞计数与具有aaIPI 2
‑
3DLBCL的患者的临床结果相关。Plonquet等人,Ann Oncol 2007；18:1209
‑
15。
[0008]显然，仍需要有相当大的努力和投入，以发现并鉴定这些预测效力的患者特性和生物标记物。
技术实现思路
[0009]MOR00208已在具有CLL、ALL、NHL和SLL的患者中得以研究。因此，迄今已完成了对临床数据的细致分析，以鉴定出最有可能受益于MOR00208治疗的患者的特性或生物标记物。
[0010]MOR00208特异性地靶向CD19表面抗原，并经由其提高的ADCC效应子功能介导直接的肿瘤细胞杀灭。在临床前研究中，已经显示，跨越很宽范围的人淋巴瘤和白血病(伯基特(Burkitt's)淋巴瘤、CLL、毛细胞白血病(HCL)、CD19
+
慢性粒细胞性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL))，MOR00208在体外显著提高了CD19+肿瘤细胞系上的ADCC、ADCP和直接的细胞毒性作用(细胞凋亡)，CD19抗原表达水平的范围为15,000至105,000分子/细胞。类似的作用在关于新分离的患者CLL或ALL细胞的情况下也有观察到，并也预期转化至原发性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)细胞，因为报道的ALL和CLL B细胞的表达范围涵盖了对NHL B细胞所观察到的范围(Ginaldi等人,1998；Olejniczak等人,2006)。基于遍及许多种类型B细胞肿瘤的CD19的广泛且均匀的表面表达，MOR00208在当前研究中的效果可以转移至范围很宽的人淋巴瘤和白血病，例如CLL、ALL、NHL和SLL及其亚
型。
[0011]来自题为Fc
‑
优化的抗CD19抗体(MOR00208)治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的研究(Study of Fc
‑
Optimized Anti
‑
CD19 Antibody(MOR00208)to Treat Non
‑
Hodgkin
′
s Lymphoma(NHL))的IIa期试验的数据已经得以细致分析。作为这些努力的结果，以下公开内容提供了其中抗CD19抗体有效力的患者的特性和生物标记物。
[0012]具体地，对患者的至少以下特性进行了评价：a)年龄，b)性别，c)患者在最近6个月内是否接受利妥昔单抗的剂量，d)患者是否是利妥昔单抗难治性的，e)患者是否具有FcγRIIIa高或低亲和力等位基因，f)患者是否具有FcγRIIa高或低亲和力等位基因，g)患者是否对之前的治疗有大于12个月的反应持续时间，h)基线外周T细胞计数(细胞/μl)，i)基线外周NK细胞计数(细胞/μl)，和j)外周NK细胞上的基线CD16表达(每细胞结合的抗体
‑
ABC)。
[0013]1)基线外周NK细胞计数和2)外周NK细胞上的基线CD16表达二者均清楚地表现出与患者对MOR00208治疗的反应的相关性。具体地，基线外周NK细胞计数/μl较高的患者与较高的疾病控制率(DCR)相关。DCR包括具有完全反应(CR)+部分反应(PR)+病情稳定(SD)的患者。而且，与NK细胞计数较低的患者相比较，这些患者具有显著更优的无进展生存期(PFS)。此外，NK细胞上的基线CD16表达为至少60,000(ABC)的患者与较高的疾病控制率(DCR)相关。
[0014]因此，诊断为CLL、ALL、NHL和SLL并且具有a)高外周NK细胞计数或者2)至少60,000ABC的外周NK细胞上基线CD16表达的患者更加有可能受益于MOR00208治疗。
[0015]1)基线外周NK细胞计数和2)外周NK细胞上的基线CD16表达二者均清楚地表现出与患者对MOR00208治疗的反应的相关性。具体地，基线外周NK细胞计数为至少50个细胞/μl的患者与较高的疾病控制率(DCR)相关。DCR包括具有完全反应(CR)+部分反应(PR)+病情稳定(SD)的患者。而且，与NK细胞计数较低的患者相比较，基线NK细胞计数为至少50个细胞/μl的患者具有显著更优的无进展生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种鉴定对抗CD19抗体治疗有反应的患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受试者的方法，所述方法包括：a.在用所述抗CD19抗体治疗之前，提供获自所述受试者的血液样品，b.测定所述样品中至少一种选自以下的生物标记物的水平：i.外周NK细胞计数，和ii.外周NK细胞上的CD16表达水平，c.将所述样品中的所述至少一种生物标记物的水平与预定的截止水平进行比较，其中所述至少一种生物标记物的水平等于或高于预定的截止水平指示着受试者将受益于抗CD19抗体治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线NK细胞计数在至少50个细胞/μl以内，或者b.外周NK细胞上的基线CD16表达水平为至少60,000ABC。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少60个细胞/μl。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少70个细胞/μl。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少80个细胞/μl。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少100个细胞/μl。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.外周NK细胞上的基线CD16表达水平为至少60,000ABC。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD19抗体包括：包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD19抗体包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:10)的可变重链和序列DIVMTQSPATLSLSPGE...
【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：
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