【技术实现步骤摘要】
专利
本公开内容涉及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗cd19抗体和bcl-2抑制剂的药物组合。
技术介绍
1、b细胞是在体液免疫反应中发挥重大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，代表着循环淋巴池(lymphoid pool)的5-15％。b细胞的主要功能是产生针对各种抗原的抗体，是适应性免疫系统的必要组分。
2、由于其在调节免疫系统中的关键作用，b细胞的调节异常(disregulation)与多种病症相关，例如淋巴瘤和白血病。这些病症包括非何杰金氏淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)和急性成淋巴细胞性白血病(all)。
3、nhl是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(u.s.)，发病率预计在65,000/年，死亡数大约为20,000(美国癌症协会(american cancer society)，2006；和seer cancerstatistics review)。该疾病可能在所有年龄发生，通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。nhl的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织(who)的肿瘤分类法，其将nhl组织成前体和成熟的b-细胞或t-细胞肿瘤。pdq目前将nhl分成对于进入临床试验是惰性(indolent)的或侵袭性的。惰性nhl组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、malt(粘膜相关淋巴样组织)和边缘区；
4、除nhl以外，还有几种类型的由b细胞调节异常引起的白血病。慢性淋巴细胞性白血病(也称作“慢性淋巴样白血病”或“cll”)是一种b淋巴细胞异常累积造成的成人白血病。在cll中，恶性淋巴细胞可能看起来是正常和成熟的，但它们不能有效地应对感染。cll是成人中最常见的白血病形式。男性患cll的可能性是女性的两倍。但是，关键风险因素是年龄。75％以上的新病例在年龄50岁以上的患者中诊断出。每年诊断出多于10,000例病例，死亡数为几乎5,000例每年(美国癌症协会，2006；和seer cancer statistics review)。cll是不能治愈的疾病，但大多数情况下进展缓慢。许多患有cll的人正常、积极地生活许多年。由于其发病缓慢，早期cll通常不予治疗，因为据信早期cll干预不会提高生存时间或生活质量。取而代之地，随时间对病情进行监控。初始的cll治疗取决于确切的诊断和疾病的发展而变化。有数十种药物用于cll治疗。组合化疗方案例如fcr(氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺和利妥昔单抗)和br(依鲁替尼(ibrutinib)和利妥昔单抗)在新诊断的和复发的cll中均有效。异基因骨髓(干细胞)移植由于其风险性极少作为cll一线治疗使用。
5、另一类型的白血病是急性成淋巴细胞性白血病(all)，也称作急性淋巴细胞性白血病。all的特征是骨髓中的恶性、不成熟的白细胞(也称作成淋巴细胞)过度产生和连续增殖。“急性”是指循环的淋巴细胞的未分化、不成熟的状态(“胚细胞”(blasts))，以及疾病迅速发展，如果不予治疗预期寿命为数周至数月。all最常见于儿童，发病高峰为年龄4-5岁。年龄12-16岁的儿童更易死于该病。目前，至少80％的儿童all被视为是可治愈的。每年诊断出少于4,000例病例，死亡数为几乎1,500例每年(美国癌症协会，2006；和seer cancerstatistics review)。
6、人cd 19分子是在人b细胞表面上表达的结构确切的细胞表面受体，这些b细胞包括但不限于，前b细胞——早期发育的b细胞(即不成熟b细胞)、通过终末分化成为浆细胞的成熟b细胞以及恶性b细胞。cd 19由大多数前-b急性成淋巴细胞性白血病(all)、非何杰金氏淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、常见的急性淋巴细胞性白血病和一些null型急性成淋巴细胞性白血病表达(nadler等人,j.immunol.,131:244-250(1983)；loken等人,blood,70:1316-1324(1987)；uckun等人,blood,71:13-29(1988)；anderson等人,1984.blood,63:1424-1433(1984)；scheuermann,leuk.lymphoma,18:385-397(1995))。cd 19在浆细胞上的表达进一步表明其可以在分化的b细胞肿瘤例如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、waldenstrom's肿瘤上表达(grossbard等人,br.j.haematol,102:509-15(1998)；treon等人,semin.oncol,30:248-52(2003))。
7、因此，cd 19抗原是非何杰金氏淋巴瘤(包括本文所述的每种亚型)、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中的免疫疗法靶标。
8、已经显示了某些cd19疗法。将表达包括cd3-ζ和4-bb共刺激结构域的抗cd19嵌合抗原受体(car)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合，其包括CD19特异性抗体和维奈托克，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病，其中所述抗体包括：包括序列SYVMH(SEQID NO:1)的HCDR1区、包括序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)的HCDR2区、包括序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3区、包括序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)的LCDR1区、包括序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)的LCDR2区和包括序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)的LCDR3区。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体具有ADCC活性。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGK GLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:10)的可变重链和序列DIV
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:12)的重链恒定区。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:13)的轻链恒定区。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述CD19特异性抗体和维奈托克分开给药。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中在施用所述CD19特异性抗体之前，施用维奈托克。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中将所述CD19特异性抗体和维奈托克同时给药。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中将所述CD19特异性抗体和维奈托克在两种药物同时在患者中有活性的时刻给药。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于治疗急性成淋巴细胞性白血病。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，其中非何杰金氏淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、黏膜相关淋巴样组织、边缘区、弥漫性大B细胞、Burkitt's和套细胞淋巴瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种组合，其包括cd19特异性抗体和维奈托克，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病，其中所述抗体包括：包括序列syvmh(seqid no:1)的hcdr1区、包括序列npyndg(seq id no:2)的hcdr2区、包括序列gtyyygtrvfdy(seq id no:3)的hcdr3区、包括序列rsskslqnvngntyly(seq id no:4)的lcdr1区、包括序列rmsnlns(seq id no:5)的lcdr2区和包括序列mqhleypit(seq id no:6)的lcdr3区。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体具有adcc活性。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列evqlvesggglvkpggslklscaasgytftsyvmhwvrqapgk glewigyinpyndgtkynekfqgrvtissdksistaymelsslrsedtamyycargtyyygtrvfdywgqgtlvtvss(seq id no:10)的可变重链和序列divmtqspatlslspgeratlscrsskslqnvng ntylywfqqkpgqspqlliyrmsnlnsgvpdrfsgsgsgteftltisslepedfavyycmqhleypitfgagtkleik(seq id no:11)的可变轻链。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括：包括序列astkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpdvflfppkpkdtlm...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·恩德尔，K·帕特普洛斯，P·凯莱门，R·博克斯哈默，M·吕克特，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：
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