抗CD38抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗CD38抗体或抗体片段在预防和/或治疗由免疫复合物沉积直接引起的疾病中的用途。根据本发明专利技术，抗CD38抗体有效治疗IgA肾病(IgAN)。病(IgAN)。病(IgAN)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD38抗体及其用途


[0001]本专利技术涉及一种CD38特异性的抗体或抗体片段，用于治疗和/或预防由免疫复合物(IC)沉积引起的疾病。特别地，本专利技术提供通过使用抗CD38剂(i)耗尽免疫球蛋白分泌细胞和/或(ii)耗尽抗体分泌细胞来减少IC的方法，其中这些细胞分泌的抗体是针对免疫球蛋白的。根据本专利技术，抗CD38抗体单独或者与一种或多种免疫抑制药物联合可以有效治疗和/或预防IgA肾病(IgAN)和狼疮肾炎(LN)。根据本专利技术使用的抗CD38抗体包括但不限于MOR202(菲泽妥单抗)。

技术介绍

[0002]免疫复合物介导的疾病
[0003]免疫复合物(IC)往往是某些疾病的致病因子。众所周知在循环中抗原(例如抗体)和二价抗体之间形成的IC是导致肾小球和血管病变的主要致病机制，例如在肾小球肾炎和动脉炎中。IC造成的组织损伤通常是由补体系统的激活、趋化因子的产生和/或免疫细胞的吸引所介导的。术语“免疫复合物介导的疾病”广泛用于指其中认为循环IC起主导作用的疾病。虽然大多数IC介导的疾病是由来自循环的复合物沉积引起的，但是在组织内局部形成的复合物也可以产生损伤。引起疾病的IC可以包含与自身抗原或外来抗原结合的抗体。IC介导的疾病的病理特征反映了IC沉积的部位，并不由抗原的细胞来源决定。因此，IC介导的疾病往往影响多个器官，尽管有些器官特别易感，如肾和关节。术语“免疫复合物介导的疾病”意味着IC是损伤的基本介质。然而，循环复合物也可能存在于其他致病机制更为重要的疾病中，在某些情况下，这些复合物实际上似乎没有什么意义。重要的是，如本文所用的IC介导的损伤仅指其中复合物在细胞外部位形成的情况，在循环中，或者在组织内的局部。这个定义不包括与细胞表面抗原结合的抗体所带来的损伤，典型的是II型免疫应答。例如，由针对基底膜的自身抗体导致的疾病(例如，抗肾小球基底膜病、抗PLAR膜性肾小球肾炎)在本文中不归类为IC介导的疾病。本公开涉及III型免疫应答中的循环IC。通常大的IC聚集，或者不溶性IC被肝和脾中的单核吞噬细胞系统清除，但小的可溶性IC有组织沉积的倾向。IC沉积受全身因素、IC的理化性质和组织特异性血流动力学的影响，并且可能由细胞因子和/或脂质介质诱导的血管通透性改变所触发。很多时候，循环IC首先定位在血管内，然后易位至血管外组织中。
[0004]抗CD20抗性B细胞耗尽
[0005]用抗CD20抗体利妥昔单抗(RTX)进行B细胞耗尽广泛用于治疗自身免疫性疾病，包括IC介导的疾病。然而，通过抗CD20抗体治疗后获得长期缓解的患者比例根据疾病和临床背景有很大差异，许多患者在抗CD20 B细胞耗尽治疗后经常复发(Lafayette RAet al.(2017)J Am Soc Nephrol.；28(4):1306
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1313)。
[0006]三种情况可以解释这些复发：(i)新的耐受性破坏可能招募新形成的幼稚B细胞进入自身免疫库；(ii)对RTX耐药的自身反应性记忆B细胞可能被重新激活；以及(iii)分泌抗体的长寿命浆细胞导致免疫复合物在其生境(nich)中存活。
[0007]本公开为治疗和/或预防IC介导的疾病，特别是IgA肾病和狼疮肾炎提供了改进的选择。
[0008]IgA肾病
[0009]IgA肾病(IgAN)，也称作Berger
′
s病，是全球最流行的慢性肾小球疾病。该病的名称来源于免疫球蛋白A (IgA)在肾小球系膜中的沉积。亚类IgA1是两种免疫球蛋白类型之一(另一种是IgD)，在富含脯氨酸的铰链区中的一些丝氨酸和苏氨酸残基上有O
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糖基化。IgA1的异常糖基化似乎导致IgA1分子在某些组织中的聚合，特别是肾小球系膜。在IgAN中，半乳糖缺陷型IgA1(Gd
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IgA1)的触发因素和产生部位尚不清楚。包括长寿命浆细胞在内的浆细胞可能是Gd
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IgA1相应抗体的主要来源。在IgAN患者中的一个中心发现是包含Gd
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IgA1和针对铰链区O
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聚糖的自身抗体(主要是IgG)以及C3的循环和肾小球IC的存在。这些IC是肾源性的，有助于肾小球炎症和系膜增殖。最终，肾素血管紧张素系统(RAS)和补体系统的激活促成肾小球硬化和肾小管间质纤维化，导致肾功能丧失。大约25
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30％的IgAN患者在发病的20
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25年内进展为终末期肾病(ESRD)(KDIGO Clinical Practice Guideline on Glomerular Diseases,2020)。进展为ESRD的主要风险因素是持续的蛋白尿、高血压和肾小球滤过率(GFR)降低(Fellstroem BC et al.(2017)Lancet；389(10084):2117
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2127)。
[0010]IgAN的治疗集中在以非免疫抑制策略作为护理的标准，以减缓疾病进展的速度：控制血压、抑制RAS和改变生活方式(即减轻体重、运动、戒烟和限制饮食中的钠等)。多项研究证明，持续的蛋白尿是长期肾脏结果的最有力的预测指标，无论干预的性质如何，蛋白尿的减少与肾脏结果的改善有关，从而确立了蛋白尿的减少作为IgAN中肾脏结局改善的有效替代标志(Thompson A et al.(2019)Clin J Am Soc Nephrol；14:469
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481)。这些试验中蛋白尿减少的典型目标是<1g/天。因此，蛋白尿减少至这一水平是对仍处于进展性慢性肾疾病高风险中的IgAN患者进行干预的合理目标。对于经过6个月的优化RAS阻断，仍有持续的蛋白尿超过1g/天和GFR大于50mL/min每1.73m2的患者，建议用高剂量的全身性皮质类固醇治疗6个月。然而，临床益处并不确定，使用高剂量全身性皮质类固醇与不良事件和后遗症的风险增加有关，如严重感染、高血压、体重增加、糖尿病和骨质疏松(Pozzi C(2016)J Nephrol.(1):21
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5)。对于GFR小于30mL/min、糖尿病、肥胖、潜伏感染(例如病毒性肝炎、结核病)、继发性疾病(例如肝硬化)、活动性消化性溃疡或未受控制的精神疾病的患者，应当极其谨慎或完全避免给予全身性皮质类固醇。用硫唑嘌呤、钙依赖磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗治疗IgAN的临床试验均未提供记载的疗效证据(Pozzi C(2016)JNephrol.(1):21
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5；Rauen T et al.(2020)Kidney Int.98(4):1044
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1052)。据报道霉酚酸酯(MMF)在中国患者中减少蛋白尿并稳定GFR(Tang et al.(2005)Kidney Int.68:802
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812.)，但是在白种人患者中却没有(Frisch G et al(2005)Nephrol Dial Transplant；20:2139
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗CD38抗体或抗体片段，用于治疗受试者的免疫复合物介导的疾病。2.根据权利要求1使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述免疫复合物介导的疾病是肾脏疾病。3.根据权利要求2使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述免疫复合物介导的疾病选自IgA肾病、狼疮肾炎、亨诺
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许兰紫癜性肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎或药物诱导的免疫复合物介导的弥漫性增殖性肾小球肾炎。4.根据权利要求3使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述IgA肾病是半乳糖缺陷型IgA1抗体(Gd
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IgA1)和抗半乳糖缺陷型IgA1抗体(抗GD
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IgA1)阳性IgA肾病。5.根据前述权利要求中任一项使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗体包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的HCDR1区，氨基酸序列SEQ ID NO:2的HCDR2区，氨基酸序列SEQ ID NO:3的HCDR3区，氨基酸序列SEQ ID NO:4的LCDR1区，氨基酸序列SEQ ID NO:5的LCDR2区和氨基酸序列SEQ ID NO:6的LCDR3区。6.根据权利要求5使用的抗CD38抗体或抗体片段，其中所述抗CD38抗体或抗体片段包含SEQ ID NO.:7的可变重链(VH)区和SEQ ID NO.:8的可...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：