用于抗B7H4抗体-药物缀合物疗法的评分方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预测癌症患者将如何对抗体药物缀合物(ADC)疗法作出反应的方法，该方法涉及基于每个癌细胞的单细胞ADC分数来计算预测反应分数。对于每个癌细胞，单细胞ADC分数是基于染料在该癌细胞的膜和细胞质中以及在相邻癌细胞的膜和细胞质中的染色强度计算的。本发明专利技术还涉及通过使用统计运算来聚合组织样品的所有单细胞ADC分数而预测癌症患者对ADC疗法的反应，以及随后用相关抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗B7H4抗体
‑
药物缀合物疗法的评分方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年9月12日提交的美国临时专利申请号63/077,607的优先权。出于所有目的，以上所列的申请中的每一者通过援引以其全文并入本文。
[0003]以电子方式提交的材料通过援引而并入
[0004]通过援引以其全文并入本文的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表与此同时提交，并确定如下：名为“B7H4
‑
400
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WO
‑
PCT_seq
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listing.txt”、创建于2021年9月2日的一个14,351字节的ASCII(文本)文件。


[0005]本专利技术涉及一种用于计算分数的方法，该分数指示癌症患者将对使用抗B7H4抗体
‑
药物缀合物的疗法的反应情况。

技术介绍

[0006]评估癌症患者对给定治疗的反应概率是确定癌症患者治疗方案的必需步骤。这种评估常常基于对癌症患者组织样品的组织学分析，并涉及使用标准分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生成反应分数以预测癌症患者对抗体药物缀合物(ADC)的反应的方法，该抗体药物缀合物包括ADC有效载荷和靶向癌细胞上的蛋白质的ADC抗体，其中该蛋白质是B7
‑
H4，该方法包括：使用与诊断性抗体连接的染料对组织样品进行免疫组化染色，其中该诊断性抗体与该组织样品中癌细胞上的该蛋白质结合；获取该组织样品的数字图像；检测该数字图像中的癌细胞；基于该染料在该癌细胞的膜和细胞质中的染色强度，并且基于该染料在与该癌细胞相距比预定义距离更近的其他癌细胞的膜和细胞质中的染色强度，计算每个癌细胞的单细胞ADC分数；以及通过使用统计运算来聚合该组织样品的所有单细胞ADC分数，生成该反应分数。2.如权利要求1所述的方法，其中癌细胞的该检测涉及针对每个癌细胞检测属于该膜的像素和属于该细胞质的像素。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中每个膜的染色强度是基于该膜的像素中棕色二氨基联苯胺(DAB)信号的平均光密度计算的，并且其中每个细胞质的染色强度是基于该细胞质的像素中该棕色DAB信号的平均光密度计算的。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中细胞i的该单细胞ADC分数计算如下：所有细胞j的总和，其中|r
j
‑
r
i
|<d{a
20
(|r
j
‑
r
i
|)x ODM
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11
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j
‑
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i
|)x ODM
j
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j
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j
‑
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|)x ODC
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j
‑
r
i
|)}，其中函数a
kl
取决于每个细胞j与每个细胞i的距离|r
j
‑
r
i
|，其中ODM
j
是细胞j的膜中该棕色DAB信号的光密度，并且其中ODC
j
是细胞j的细胞质中该棕色DAB信号的光密度。5.如权利要求4所述的方法，其中该函数a
kl
按以下关系式取决于该细胞j与该细胞i的距离|r
j
‑
r
i
|：a
kl
(|r
j
‑
r
i
|)＝A
kl
x exp(
‑
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j
‑
r
i
|/r
norm
)，其中预定义常数系数为A
oo
、A
1o
、A
o1
、A
11
、A
20
、A
o2
。6.如权利要求5所述的方法，其中这些系数A
oo
、A
1o
、A
o1
、A
11
、A
20
、A
o2
、d和r
norm
是通过优化该反应分数与训练患者队列的治疗反应之间的相关性来确定的。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所有单细胞ADC分数的该聚合取自于由以下组成的组：确定平均值，确定中位数，以及确定具有预定百分比的分位数。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中该ADC抗体包含：分别含有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，或其功能变体。9.如权利要求8所述的方法，其中该ADC抗体包含：分别含有SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VH链和VL链，或其功能变体。10.如权利要求9所述的方法，其中该ADC抗体包含：含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链；以及含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中推荐反应分数高于预定阈值的患者接受涉及该ADC的疗法。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中该ADC抗体是人源化IgG1单克隆抗体。
13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中该ADC有效载荷是拓扑异构酶I抑制剂。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中该染料是3,3'
‑
二氨基联苯胺(DAB)。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中该癌症患者患有选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌和胃癌。16.如权利要求15所述的方法，其中该癌症患者患有选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胆管癌。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中该ADC是与药物接头缀合的抗B7H4抗体，其中该药物接头由下式表示：并且其中R
LL
表示与该抗B7H4抗体连接的接头。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中该ADC是与拓扑异构酶抑制剂缀合的抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂选自：B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂选自：和/或
19.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中该ADC是与拓扑异构酶抑制剂缀合的抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂是：20.一种生成指示用抗体药物缀合物(ADC)治疗的癌症患者的生存概率的分数的方法，该方法包括：使用与诊断性抗体连接的染料对该癌症患者的组织样品进行免疫组化染色，其中该ADC包括ADC有效载荷和ADC抗体，该抗体靶向癌细胞上的B7
‑
H4蛋白，并且其中该诊断性抗体与该组织样品中癌细胞上的该B7
‑
H4蛋白结合；获取该组织样品的数字图像；检测该数字图像中的癌细胞；基于该染料在该癌细胞的膜和细胞质中的染色强度，并且基于该染料在与该癌细胞相距比预定义距离更近的其他癌细胞的膜和细胞质中的染色强度，计算每个癌细胞的单细胞ADC分数；以及通过使用统计运算来聚合该组织样品的所有单细胞ADC分数，生成指示该癌症患者的生存概率的分数。21.如权利要求20所述的方法，其中癌细胞的该检测涉及针对每个癌细胞检测属于该膜的像素和属于该细胞质的像素。22.如权利要求20或权利要求21所述的方法，其中每个膜的染色强度是基于该膜的像素中棕色二氨基联苯胺(DAB)信号的平均光密度计算的，并且其中每个细胞质的染色强度是基于该细胞质的像素中该棕色DAB信号的平均光密度计算的。23.如权利要求22所述的方法，其中细胞i的该单细胞ADC分数计算如下：所有细胞j的总和，其中|r
j
‑
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i
|<d{a
20
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j
‑
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取决于每个细胞j与每个细胞i的距离|r
j
‑
r
i
|，其中ODM
j
是细胞j的膜中该棕色DAB信号的光密度，并且其中ODC
j
是细胞j的细胞质中该棕色DAB信号的光密度。
24.如权利要求23所述的方法，其中该函数a
kl
按以下关系式取决于该细胞j与该细胞i的距离|r
j
‑
r
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|：a
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j
‑
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‑
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)，其中预定义常数系数为A
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、A
1o
、A
o1
、A
11
、A
20
、A
o2
。25.如权利要求24所述的方法，其中这些系数A
oo
、A
1o
、A
o1
、A
11
、A
20
、A
o2
、d和r
norm
是通过优化该反应分数与训练患者队列的治疗反应之间的相关性来确定的。26.如权利要求20
‑
25中任一项所述的方法，其中所有单细胞ADC分数的该聚合取自于由以下组成的组：确定平均值，确定中位数，以及确定具有预定百分比的分位数。27.如权利要求20
‑
26中任一项所述的方法，其中如果该分数指示该癌症患者的生存概率超过预定阈值，则推荐该癌症患者接受涉及该ADC的疗法。28.如权利要求20
‑
27中任一项所述的方法，其中该ADC抗体是人源化IgG1单克隆抗体。29.如权利要求20
‑
28中任一项所述的方法，其中该ADC抗体包含：分别含有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，或其功能变体。30.如权利要求29所述的方法，其中该ADC抗体包含：分别含有SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VH链和VL链，或其功能变体。31.如权利要求30所述的方法，其中该ADC抗体包含：含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链；以及含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链。32.如权利要求20
‑
31中任一项所述的方法，其中该ADC有效载荷是拓扑异构酶I抑制剂。33.如权利要求20
‑
32中任一项所述的方法，其中该染料是3,3'
‑
二氨基联苯胺(DAB)。34.如权利要求20
‑
33中任一项所述的方法，其中该癌症患者患有选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌和胃癌。35.如权利要求34所述的方法，其中该癌症患者患有选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胆管癌。36.如权利要求20
‑
35中任一项所述的方法，其中该ADC是与药物接头缀合的抗B7H4抗体，其中该药物接头由下式表示：并且其中R
LL
表示与该抗B7H4抗体连接的接头。37.如权利要求20
‑
36中任一项所述的方法，其中该ADC是与拓扑异构酶抑制剂缀合的抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂选自：
和/或38.如权利要求20
‑
36中任一项所述的方法，其中该ADC是与拓扑异构酶抑制剂缀合的抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂是：39.一种预测癌症患者对抗体药物缀合物(ADC)的反应的方法，该抗体药物缀合物包括ADC抗体和ADC有效载荷，其ADC抗体靶向癌细胞上的蛋白质，该方法包括：使用与诊断性抗体连接的染料对组织样品进行免疫组化染色，其中该诊断性抗体与该组织样品中癌细胞上的该蛋白质结合，并且其中该蛋白质是B7
‑
H4；
获取该组织样品的数字图像；检测该数字图像中的癌细胞；基于该染料在该膜中的染色强度，计算每个癌细胞的单细胞ADC分数；以及基于使用统计运算对该组织样品的所有单细胞ADC分数的聚合，预测该癌症患者对该ADC的反应。40.如权利要求39所述的方法，其中每个癌细胞的该单细胞ADC分数也是基于该染料在该细胞质中的染色强度并且基于该染料在与该癌细胞相距比预定义距离更近的其他癌细胞的膜和细胞质中的染色强度计算的。41.如权利要求39或权利要求40所述的方法，其中癌细胞的该检测涉及针对每个癌细胞检测属于该膜的像素和属于该细胞质的像素。42.如权利要求39
‑
41中任一项所述的方法，其中每个膜的染色强度是基于该膜的像素中棕色二氨基联苯胺(DAB)信号的平均光密度计算的，并且其中每个细胞质的染色强度是基于该细胞质的像素中该棕色DAB信号的平均光密度计算的。43.如权利要求39
‑
42中任一项所述的方法，其中细胞i的该单细胞ADC分数计算如下：所有细胞j的总和，其中|r
j
‑
r
i
|<d{a
20
(|r
j
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|)x ODM
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j x ODC
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02
(|r
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‑
r
i
|)x ODC
j2
+a
00
(|r
j
‑
r
i
|)}，其中函数a
kl
取决于每个细胞j与每个细胞i的距离|r
j
‑
r
i
|，其中ODM
j
是细胞j的膜中该棕色DAB信号的光密度，并且其中ODC
j
是细胞j的细胞质中该棕色DAB信号的光密度。44.如权利要求43所述的方法，其中该函数a
kl
按以下关系式取决于该细胞j与该细胞i的距离|r
j
‑
r
i
|：a
kl
(|r
j
‑
r
i
|)＝A
kl x exp(
‑
|r
j
‑
r
i
|/r
norm
)，其中预定义常数系数为A
oo
、A
1o
、A
o1
、A
11
、A
20
、A
o2
。45.如权利要求44所述的方法，其中这些系数A
oo
、A
1o
、A
o1
、A
11
、A
20
、A
o2
、d和r
norm
是通过优化该反应分数与训练患者队列的治疗反应之间的相关性来确定的。46.如权利要求39
‑
45中任一项所述的方法，其中所有单细胞ADC分数的该聚合是通过取自于由以下组成的组的运算进行的：确定平均值，确定中位数，以及确定具有预定百分比的分位数。47.如权利要求39
‑
46中任一项所述的方法，其中该ADC抗体包含：分别含有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，或其功能变体。48.如权利要求47所述的方法，其中该ADC抗体包含：分别含有SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11的氨基酸序列的VH链和VL链，或其功能变体。49.如权利要求48所述的方法，其中该ADC抗体包含：含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链；以及含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链。50.如权利要求39
‑
49中任一项所述的方法，其中如果该分数指示该癌症患者的生存概率超过预定阈值，则推荐该癌症患者接受涉及该ADC的疗法。51.如权利要求39
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50中任一项所述的方法，其中该ADC抗体是人源化IgG1单克隆抗体。52.如权利要求39
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51中任一项所述的方法，其中该ADC有效载荷是拓扑异构酶I抑制剂。
53.如权利要求39
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52中任一项所述的方法，其中该染料是3,3'
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二氨基联苯胺(DAB)。54.如权利要求39
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53中任一项所述的方法，其中该癌症患者患有选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌和胃癌。55.如权利要求54所述的方法，其中该癌症患者患有选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胆管癌。56.如权利要求39
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55中任一项所述的方法，其中该ADC是与药物接头缀合的抗B7H4抗体，其中该药物接头由下式表示：并且其中R
LL
表示与该抗B7H4抗体连接的接头。57.如权利要求39
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56中任一项所述的方法，其中该ADC是与拓扑异构酶抑制剂缀合的抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂选自：抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂选自：和/或
58.如权利要求39
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56中任一项所述的方法，其中该ADC是与拓扑异构酶抑制剂缀合的抗B7H4抗体，其中该拓扑异构酶抑制剂是：59.一种鉴别癌症患者以用抗B7H4抗体药...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：