采用艾朵利单抗的皮下抗C5AR拮抗剂治疗方案制造技术

本发明专利技术涉及C5aR拮抗剂、特别是艾朵利单抗的治疗用途，特别是与慢性炎性或自身免疫性障碍相关、特别是在炎性皮肤病中。特别是在炎性皮肤病中。特别是在炎性皮肤病中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用艾朵利单抗的皮下抗C5AR拮抗剂治疗方案
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月12日提交的美国临时申请号63/064,442的权益；该美国临时申请全文以引用方式并入本文；包括任何附图。
[0003]对序列表的引用
[0004]本申请连同电子格式的序列表一起提交。该序列表以2021年8月5日创建、大小为22KB且名称为“C5aR SC_ST25”的文件的形式提供。该序列表的电子格式中的信息全部以引用方式并入本文。


[0005]本专利技术涉及C5aR拮抗剂的特别是与慢性炎性或自身免疫性障碍相关、特别是在炎性皮肤病中的治疗用途。

技术介绍

[0006]每种补体蛋白质C3至C5的蛋白水解都会产生称为过敏毒素的含信号分子的氨基端阳离子片段。这些片段之中最强效的片段C5a引发最广泛的应答。考虑到炎性应答的组成部分是白细胞的边集和浸润、颗粒结合型蛋白水解酶的释放、活性氧和氮源自由基的产生、血流和毛细血管渗漏变化以及收缩平滑肌的能力，C5a分子是“完全的”促炎性介质。在亚纳摩尔至纳摩尔水平，C5a分子引发所有髓系细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞)的趋化性，并引起血管通透性，前列腺素和循环白细胞显著地增强了血管通透性。较高的纳摩尔浓度可引发NADPH氧化酶的脱粒和活化。这种生物活性的广度与其他炎性介质形成对比。
[0007]通过C5a与其受体C5aR(也称为C5aR1)的结合来介导C5a的活性。C5aR属于七次跨膜的G蛋白偶联受体家族。C5aR是对C5a具有高亲和力的受体，其中Kd为约1nM，并且其位于包括白细胞在内的多种不同细胞类型上。每个细胞的受体数量都非常高，每个白细胞有高达200,000个位点。受体的生物活化发生在使结合饱和的范围内。在皮肤中，C5aR特别是在肥大细胞和中性粒细胞上表达，并且C5a可介导细胞的活化和/或迁移。中性粒细胞是血流中常见的一种吞噬细胞，并且在炎症的开始(急性)期，中性粒细胞是朝向炎症位点迁移的炎性细胞的第一应答者之一。肥大细胞是迁移到组织并在组织内分化的长寿命的组织驻留免疫细胞。
[0008]C5aR结构符合七次跨膜受体家族，其细胞外N端之后的是七个跨膜螺旋，这七个跨膜螺旋通过交替地作为细胞内和细胞外环的螺旋间结构域连接，并且以细胞内C端结构域为终点。C5aR包含延伸的N端细胞外结构域。这种大型的N端结构域是G蛋白偶联受体特有的，这些G蛋白偶联受体结合包括IL
‑
8和fMet
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Leu
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Phe(FMLP)受体家族的肽。
[0009]用C5aR拮抗剂抑制C5a应答可减少经由C5a介导的急性炎性应答，而不影响其他补体组分。为此，先前已描述了抗C5a受体拮抗剂抗体。例如，WO 95/00164描述了针对C5aR的N端肽(残基9至29)的抗体。WO03/062278也描述了针对C5aR的抗体。针对C5aR的抗体显示出
具有优异的特性，诸如非常有效地阻断C5a结合其受体，阻止体外中性粒细胞的C5a定向迁移，并防止动物模型中的炎症。最近，WO2012/168199描述了包括针对C5aR的抗体32F3A6 GL在内的一系列人类抗体，这些抗体可用于通过在数月或数年内在连续场合上施用该抗体来控制慢性疾病，并且减少引发针对小鼠抗体的抗体(HAMA应答)的风险。
[0010]C5a参与包括类风湿性关节炎、牛皮癣、败血症、再灌注损伤和成人呼吸窘迫综合征在内的各种障碍的发病机制(Gerard和Gerard，1994，《免疫学年评》(Annu Rev Immunol)(12):775
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808；Murdoch和Finn，(2000)，《血液》(Blood)，95(10):3032
‑
3043)。
[0011]最近，还已发现C5a与皮肤障碍有关，特别是包括肥大细胞在推动疾病中起着主要作用的皮肤障碍。
[0012]然而，迄今为止，尚未开发适用于此类疾病的抗C5aR抗体的治疗方案。因此需要适用于抗C5aR抗体的治疗方案。

技术实现思路

[0013]本公开提供了使用结合C5aR(C5aR1)的封闭抗体治疗疾病、特别是慢性炎性疾病并包括治疗此类C5aR拮抗剂具有实用性的炎性皮肤病指征的方案和方法。抗C5aR抗体可特别有利地用于例如治疗肥大细胞促成炎症(特别是在它们被活化或脱颗粒的情况下)的炎性皮肤病。抗C5aR1抗体还可用于例如治疗中性粒细胞被活化和/或通常促成炎症的炎性皮肤病。这些治疗可有利地用于治疗慢性炎性皮肤病(其中功效必须伴随最小副作用(高安全性))，并且还进一步用于治疗以急性期或恶化为特征的炎性皮肤病(其中炎症的阻断必须在短时间范围内实现)。本文所公开的方案可以以针对所有个体的一系列固定剂量(例如，不考虑体重或表面积)在皮下施用。
[0014]本公开的一个方面涉及C5aR(C5aR1)拮抗剂抗体(例如，艾朵利单抗)用于治疗或预防炎性疾病(例如，皮肤病、类风湿性关节炎)的用途，其中C5aR拮抗剂抗体以多个固定剂量施用，该多个固定剂量允许目标血液浓度在治疗持续时间内保持在大约接近范围，并且可在治疗后第一天内达到目标血液浓度。目标血液浓度被设计为提供肥大细胞和/或中性粒细胞上(包括皮肤中)的C5aR1的基本上完全阻断。固定剂量治疗方案在整个个体(例如，成人)群体中将可用于获得并保持提供肥大细胞和/或中性粒细胞(特别是皮肤中存在的肥大细胞)上的C5aR的基本上完全阻断的血液浓度。此外该治疗不导致肥大细胞和/或中性粒细胞的耗竭或吞噬作用。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂抗体以400mg至600mg、任选地300mg至600mg、任选地400mg至500mg、任选地450mg至500mg、任选地425mg至475mg、任选地约450mg的剂量在皮下施用。在一个实施方案中，C5aR拮抗剂抗体每周施用约一次。
[0015]本公开的一个方面提供了向有需要的个体(例如，患有炎性皮肤病的个体)施用拮抗剂抗C5aR1抗体的方法，该方法包括向该个体施用拮抗剂抗C5aR1抗体(例如，艾朵利单抗或其功能保守变体)，其中这些剂量以400mg至500mg、任选地450mg的量每周一次在皮下施用。任选地，可以指定的是，该方法包括施用多个剂量的拮抗剂抗C5aR1抗体。
[0016]任选地，可以指定的是，C5aR(C5aR1)拮抗剂的所有施用包括相同量的C5aR拮抗剂。例如，每个剂量(包括初始剂量和所有后续剂量)均以450mg的量施用。
[0017]使用C5aR拮抗剂诸如抗C5aR1抗体(例如，艾朵利单抗或其功能保守变体)的治疗效应可用于提供快速应答，例如在约一个月、任选地两周或更短时间内观察到治疗效应。
(例如，提供快速应答的)本公开的治疗可特别有利于治疗或预防炎性疾病的急性期和/或恶化，该炎性疾病例如为炎性皮肤病，例如牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗炎性皮肤病的方法，所述方法包括通过任选地以400mg至600mg、任选地450mg的剂量以每周一次的频率进行皮下施用来向个体施用艾朵利单抗。2.根据权利要求1所述的方法，其中施用艾朵利单抗的多个剂量，并且其中每个剂量包含相同量的抗体。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗的持续时间为至少一个月。4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗的持续时间介于1个月与3个月之间，任选地介于1个月与6个月之间。5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中负荷剂量在第一次施用的当天实现约100μg艾朵利单抗/ml的目标血液浓度。6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中约100μg/ml的艾朵利单抗的目标血液浓度保持达所述治疗的持续时间。7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防所述炎性皮肤病的急性期或恶化。8.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的肥大细胞介导。9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症由皮肤中的中性粒细胞介导。10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎性皮肤病是牛皮癣、寻常痤疮、化脓性汗腺炎(HS)、系统性或皮肤性红斑狼疮、皮肤小血管炎、荨麻疹或荨麻疹性血管炎或大疱性类天疱疮。11.用于治疗炎性皮肤病的艾朵利单抗，任选地其中所述炎症由中性粒细胞和/或肥大细胞介导，其中艾朵利单抗通过以能有效地实现以下情形的量和时间表进行皮下施用来施用：(i)在从第一次施用起的24、12或6小时时间段内实现提供在组织中的中性粒细胞上抑制C5aR活性的至少EC
50
的目标血液浓度，任选地其中所述目标血液浓度为20μg/ml，(ii)保持作为至少步骤(i)的所述目标血液浓度的血液浓度达至少一周，以及(iii)在所述治疗期间(例如，在任何24或48小时时间段的持续时间内)不超过提供在组织中的中性粒细胞上抑制C5aR活性的EC
100
的目标血液浓度(例如，100μg/ml)达超过2倍或超过50％。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗体是艾朵利单抗，并且其中所述抗体以450mg的周剂量施用。13.一种抑制个体中的中性粒细胞和/或肥大细胞的活性的方法，所述方法包括通过以400mg至600mg、任选地450mg、任选地6mg/kg体重的剂量以约每周一次的频率进行皮下施用来向所述个体施用艾朵利单抗。14...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：先天制药公司，
类型：发明
国别省市：