清除NK细胞的方法和组合物及其在细胞疗法中的用途技术

本申请提供了工程化免疫细胞，该工程化免疫细胞包含能够结合并清除自然杀伤(NK)细胞的第一功能性外源受体和第二功能性外源受体，其中该工程化免疫细胞的细胞表面上的MHC I减少。少。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】清除NK细胞的方法和组合物及其在细胞疗法中的用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2020年12月14日提交的国际申请号PCT/CN 2020/136157的优先权权益，其内容通过援引以其全文并入本文。序列表
[0002]本申请通过援引并入了与本申请一起提交的序列表，该序列表为文本格式，标题为“L2
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W20245WO_SEQ_LISTING”，创建于2021年12月10日，大小为65,301字节。
1.

[0003]本文提供了用于清除宿主自然杀伤细胞的方法或组合物，该方法或组合物与用于治疗疾病或病症如癌症的细胞疗法(例如，同种异体CAR
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T细胞疗法)相关。
2.
技术介绍

[0004]T细胞的过继转移代表一种新兴的抗癌创新治疗策略。同种异体T细胞疗法因其有潜力用于为患者提供具有成本和时间效益的治疗而备受关注。然而，在同种异体细胞疗法(例如，使用健康供体细胞)领域，有两个重要问题亟待解决。第一个问题是移植物抗宿主病(GVHD)，它是由供体来源的T细胞引起的，这些T细胞通过T细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用工程化免疫细胞，其中所述方法包括清除所述受试者的免疫细胞，并且其中所述工程化免疫细胞表面上MHCI分子的表达减少。2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：(i)向所述受试者施用包含抗体的药剂，所述抗体能够结合自然杀伤(NK)细胞上表达的抗原并清除NK细胞；以及(ii)在步骤(i)之后向所述受试者施用包含功能性外源受体的工程化免疫细胞，其中所述功能性外源受体包含胞外结合结构域、跨膜结构域和胞内信号传导结构域，其中所述工程化免疫细胞的细胞表面上所述MHC I的表达减少，其中任选地，所述抗体靶向的抗原的内源表达在所述工程化免疫细胞中下调，并且其中任选地，所述抗体靶向的抗原也是活化的T细胞上的细胞表面标记。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述MHC I的表达通过在所述工程化免疫细胞上表达MHCI敲低分子而减少。4.如权利要求3所述的方法，其中所述MHC I敲低分子是sICP47蛋白。5.如权利要求4所述的方法，其中所述sICP47蛋白源自以下的ICP47：猴疱疹病毒SA8(SA8)、猴疱疹病毒16(CeHV
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16)、猴疱疹病毒1(CeHV
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1)、恒河猴α疱疹病毒1、狒狒α疱疹病毒2或其功能变体。6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述sICP47蛋白包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:10
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15或其变体。7.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中(i)所述抗体能够经由抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、或诱导的细胞凋亡来清除NK细胞；或(ii)所述抗体与药物缀合作为抗体
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药物缀合物(ADC)，并且与所述抗体缀合的所述药物能够清除NK细胞。8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述抗体结合选自由以下组成的组的抗原：CD38，CS1，IL
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T2，CD137，NKG2A，NKG2D，CD16，CD56，CD138，CD25，CD69，SLAM家族成员，L
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选择素，CD226，Kir家族成员，TIGIT，TRAIL，和天然细胞毒性受体NCR1、NCR2、NCR3，其中任选地，SLAM家族成员选自由以下组成的组：SLAMF1、SLAMF4(2B4)、SLAMF6、SLAMF3和SLAMF5，并且其中任选地，Kir家族成员选自由以下组成的组：KIR2DL1、KIR2DS1、KIR2DL2/L3、KIR2DS2、KIR2DS4、KIR3DL1、和KIR3DL2。9.如权利要求2至8中任一项所述的方法，其中：(i)所述抗体是抗CD38抗体，其中任选地(i)所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VL；或(ii)所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VL；(ii)所述抗体是抗CS1抗体，其中任选地所述抗CS1抗体包含含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VL；(iii)所述抗体是抗IL
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T2抗体，其中任选地所述抗IL
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T2抗体包含含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL；(iv)所述抗体是抗CD137抗体，其中任选地所述抗CD137抗体包含含有SEQ ID NO:30的
氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL；(v)所述抗体是抗NKG2A抗体，其中任选地所述抗NKG2A抗体包含含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL；(vi)所述抗体是抗NKG2D抗体，其中任选地(i)所述抗NKG2D抗体包含含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL；或(ii)所述抗NKG2D抗体包含含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL；(vii)所述抗体是抗CD16抗体，其中任选地所述抗CD16抗体包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL；(viii)所述抗体是抗CD16a抗体，其中任选地所述抗CD16a抗体包含含有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VL；(ix)所述抗体是抗KIR抗体，其中任选地所述抗KIR抗体包含含有SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VL；(x)所述抗体是抗CD56抗体，其中任选地所述抗CD56抗体包含含有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VL；(xi)所述抗体是抗CD226抗体，其中任选地(i)所述抗CD226抗体包含含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VL；或(ii)所述抗CD226抗体包含含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VL；(xii)所述抗体是抗CD25抗体，其中任选地(i)所述抗CD25抗体包含含有SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VL；或(ii)所述抗CD25抗体包含含有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VL；(xiii)所述抗体是抗CD83抗体，其中任选地所述抗CD83抗体包含含有SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VL；(xiv)所述抗体是抗KLRG1抗体，其中任选地所述抗KLRG1抗体包含含有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的VL；(xv)所述抗体是抗CD70抗体，其中任选地所述抗CD70抗体包含含有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的VL；(xvi)所述抗体是抗CD30抗体，其中任选地所述抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的VL；(xvii)所述抗体是抗CD229抗体，其中任选地所述抗CD229抗体包含含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的VL；或(xviii)所述抗体是抗NCR3抗体，其中任选地所述抗NCR3抗体包含含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VL。10.如权利要求2至9中任一项所述的方法，其中所述抗体是单特异性或多特异性抗体。11.如权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述功能性外源受体是T细胞受体(TCR)、嵌合抗原受体(CAR)、嵌合TCR(cTCR)、或T细胞抗原偶联物(TAC)样嵌合受体。12.如权利要求11所述的方法，其中所述功能性外源受体是CAR。13.如权利要求12所述的方法，其中所述CAR的胞外结合结构域包含能够结合肿瘤抗原的抗原结合结构域。14.如权利要求13所述的方法，其中所述肿瘤抗原是BCMA。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗原结合结构域包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和/或SEQ ID NO:9的氨基酸序列。16.一种工程化免疫细胞，其包含：(i)能够结合并清除自然杀伤(NK)细胞的第一功能性外源受体，所述第一功能性外源受体包含能够结合第一抗原的第一胞外结合结构域、第一跨膜结构域和第一胞内信号传导结构域；以及(ii)第二功能性外源受体，所述第二功能性外源受体包含能够结合第二抗原的第二胞外结合结构域、第二跨膜结构域和第二胞内信号传导结构域，其中所述工程化免疫细胞的细胞表面上MHC I的表达减少，其中任选地，所述第一抗原的内源表达在所述工程化免疫细胞中下调，并且其中任选地，所述第一抗原也是活化的T细胞上的细胞表面标记。17.如权利要求16所述的方法，其中MHC I的表达通过在所述工程化免疫细胞上表达MHC I敲低分子而减少。18.如权利要求17所述的方法，其中所述MHC I敲低分子是sICP47蛋白。19.如权利要求18所述的方法，其中所述sICP47蛋白源自以下的ICP47：猴疱疹病毒SA8(SA8)、猴疱疹病毒16(CeHV
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16)、猴疱疹病毒1(CeHV
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1)、恒河猴α疱疹病毒1、狒狒α疱疹病毒2或其功能变体。20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述sICP47蛋白包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:10
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15或其变体。21.如权利要求16至20中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述第一功能性外源受体是第一嵌合抗原受体(CAR)，并且其中所述第二功能性外源受体是T细胞受体(TCR)、嵌合TCR(cTCR)、T细胞抗原偶联物(TAC)样嵌合受体或第二CAR。22.如权利要求16至21中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述第一抗原选自由以下组成的组：CD38，CS1，IL
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T2，CD137，NKG2A，NKG2D，CD16，CD56，CD138，CD25，CD69，SLAM家族成员，L
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选择素，CD226，Kir家族成员，TIGIT，TRAIL，和所述天然细胞毒性受体NCR1、NCR2、NCR3。23.如权利要求22所述的工程化免疫细胞，其中所述SLAM家族成员选自由以下组成的组：SLAMF1、SLAMF4(2B4)、SLAMF6、SLAMF3和SLAMF5。24.如权利要求22所述的工程化免疫细胞，其中所述Kir家族成员选自由以下组成的组：KIR2DL1、KIR2DS1、KIR2DL2/L3、KIR2DS2、KIR2DS4、KIR3DL1和KIR3DL2。25.如权利要求21至24中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述第一胞外结合结构域包含：(i)抗CD38结合结构域，其中任选地(i)所述抗CD38结合结构域包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的VL；或(ii)所述抗CD38结合结构域包含含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的VL；(ii)抗CS1结合结构域，其中任选地所述抗CS1结合结构域包含含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VL；(iii)抗IL
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T2结合结构域，其中任选地所述抗IL
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T2结合结构域包含含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL；
(iv)抗CD137结合结构域，其中任选地所述抗CD137结合结构域包含含有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL；(v)抗NKG2A结合结构域，其中任选地所述抗NKG2A结合结构域包含含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL；(vi)抗NKG2D结合结构域，其中任选地(i)所述抗NKG2D结合结构域包含含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VH、和/或含有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL；或(ii)所述抗NKG2D结合结构域包含含有SEQ ID NO:...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾明，张辉辉，
申请(专利权)人：南京传奇生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：