结合IL1RAP的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合人IL1RAP并且还可以结合食蟹猴和/或小鼠IL1RAP的抗体。本发明专利技术还涉及此类抗体诊断和治疗人类疾病的用途。还涉及此类抗体诊断和治疗人类疾病的用途。还涉及此类抗体诊断和治疗人类疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合IL1RAP的抗体及其用途
[0001]本专利技术涉及特异性结合人IL1RAP的抗体和衍生物。本专利技术还涉及此类抗体诊断和治疗人类疾病的用途。

技术介绍

[0002]白介素
‑
1受体辅助蛋白(IL1RAP或IL1
‑
Rap)是白介素1受体复合物的组分，其启动导致白介素1反应性基因活化的信号传导事件。该基因的选择性剪接导致膜结合同种型和可溶性同种型的C
‑
末端不同。可溶性形式与膜结合形式的比率在急性期诱导或应激期间增加。
[0003]细胞因子配体和受体的白介素
‑
1(IL
‑
1)家族与炎症、自身免疫、免疫调节、细胞增殖和宿主防御相关，并且促成炎性、自身免疫、免疫调节、退行性和细胞增殖性(例如，癌症)疾病和病症的病理学，并且其细胞因子和受体充当此类疾病和病症的致病介质。参见例如Garlanda等人，Immunity,39:1003
‑
1018(2013)。
[0004]细胞因子的IL
‑
1家族包括白介素
‑
1α、白介素
‑
1β、白介素
‑
33、白介素36α、白介素
‑
36β和白介素
‑
36γ。这些细胞因子中的每一种都充当能够结合在某些细胞表面上表达的特异性IL
‑
1家族细胞膜受体的配体。在IL
‑
1家族细胞因子与其同源受体结合后，共受体被募集以形成包含细胞因子、其同源膜受体及其共受体的三元复合物。所产生的复合物促进细胞内信号转导和一组转录因子(包括NF
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κB和AP
‑
1以及促分裂原活化的蛋白激酶)的活化，其触发炎症和免疫反应的级联，包括多种细胞因子、趋化因子、酶和粘附分子的产生。
[0005]IL1RAP作为IL
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1家族中几种受体的共同细胞膜共受体，包括白介素
‑
1受体1、ST2(也称为白介素
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1受体样1和白介素
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1受体样2(IL1RL2))。IL1RAP是由上述IL
‑
1家族细胞因子、细胞因子的特异性同源受体和IL1RAP共受体中的一种形成的三元信号复合物的必要组分。因此，IL1RAP在IL
‑
1家族信号转导途径中起重要作用，因为需要它来促进由IL
‑
1家族细胞因子IL
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1α、IL
‑
1β、IL
‑
33、IL
‑
36α、IL
‑
36β和IL
‑
36γ刺激的特定下游信号传导途径。
[0006]WO2012098407A1涉及包含对IL1RAP具有特异性的结合部分(诸如抗体)的药剂，其用于诱导细胞死亡和/或抑制与表达IL1RAP的实体瘤相关的细胞的生长和/或增殖。WO2012098407A1公开了针对人IL1RAP的小鼠IgG2a单克隆抗体“mAb 81.2”，其当在体内施用时导致黑素瘤小鼠模型中肿瘤生长的统计学显著延迟。
[0007]WO2015132602A1涉及对人IL1RAP具有特异性的抗体及其用于治疗实体瘤的用途。WO2015132602A1公开了特异性小鼠来源的抗体“CAN04”，其以200pM的KD特异性结合人IL1RAP的结构域2，与食蟹猴IL1RAP交叉反应，能够在一种或多种癌细胞系(诸如CML)中诱导ADCC，并且对IL
‑
lα、IL
‑
1β和IL
‑
33刺激的信号传导具有一些抑制作用。
[0008]WO2016020502A1公开了两种特异性小鼠来源的抗体“CAN01”和“CAN03”，它们分别以1.4nM和0.9nM的KD特异性结合人IL1RAP的结构域3，与食蟹猴IL1RAP交叉反应，并且能够在一种或多种癌细胞系(诸如CML)中诱导ADCC。CAN03被确定对IL
‑
1α、IL
‑
1β和IL
‑
33刺激的信号传导具有一些抑制作用，而CAN01被发现对IL
‑
lα、IL
‑
1β和IL
‑
33信号传导缺乏明显的抑制作用。
[0009]WO2016207304A1涉及特异性结合人IL
‑
1RAcP并且对由IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
33和/或IL
‑
36β刺激的NFkB活性具有一些抑制作用的兔来源的抗体。
[0010]WO2017191325A9涉及特异性结合人IL
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1R3并且对由IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
33和/或IL
‑
36β刺激的NFkB活性具有一些抑制作用的人源化IgG1抗体。
[0011]WO2020037154A1涉及特异性结合人IL
‑
1Rap并且在有限的体外模型中具有一些抑制作用的人源化抗体。
[0012]仍然需要治疗、改善或预防与通过细胞因子配体和受体的IL
‑
1家族的不适当信号传导相关的炎性、自身免疫性、免疫调节性、退行性和细胞增殖性疾病或病症的疗法。

技术实现思路

[0013]本公开提供了以高亲和力特异性结合人IL1RAP的抗体。所述抗体能够减少、抑制和/或完全阻断IL
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1、IL
‑
33和/或IL
‑
36信号传导途径，包括通过结合以下激动剂中的一种或多种而刺激的信号传导：IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
33、IL
‑
36α、IL
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36β和IL
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36γ。本公开还提供了治疗对抑制IL
‑
1、IL
‑
33和/或IL
‑
36信号传导有响应的疾病和病症的方法。
[0014]自身免疫性疾病通常具有多种原因，并且可能由几种信号传导途径的不适当相互作用引起。因此，本专利技术涉及抑制所有三种IL
‑
1、IL
‑
33和/或IL
‑
36信号传导途径的抗IL1RAP抗体。
[0015]根据要求保护的本专利技术的抗体引起对由例如成纤维细胞和PBMC上IL1RAP介导的所有三种细胞因子信号传导途径的阻断。
[0016]通过阻断所有三种途径，这消除了包括IL1R、IL33R和IL36R的IL1促炎细胞因子家族的多种疾病驱动因素，从而将ISB 880与单一细胞因子阻断疗法或不拮抗所有三种信号传导途径的早期抗IL1RAP抗体区分开。
[0017]在一些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗IL1RAP抗体，所述抗IL1RAP抗体包含选自下组的第一重链CDR区(CDR
‑
H1)、第二重链CDR区(CDR
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H2)和第三重链CDR区(CDR
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H3)；(a)CDR
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H1包含氨基酸序列GFXXXXXXXX(SEQ ID NO:265)，其中位置3处的X能够是氨基酸I、T、P中的任一个；位置4处的X能够是氨基酸E、F、Y中的任一个；位置5处的X能够是氨基酸A、S、P、E、D中的任一个；位置6处的X能够是氨基酸V、G、T、H、Q、E、N、D中的任一个；位置7处的X能够是氨基酸F、A、S、Y中的任一个；位置8处的X能够是氨基酸A、G、S、P中的任一个；位置9处的X能够是氨基酸E、M、A中的任一个；位置10处的X能够是氨基酸G、T、S、N中的任一个；(b)CDR
‑
H2包含氨基酸序列AISYDGEGTL(SEQ ID NO:266)；(c)CDR
‑
H3包含氨基酸序列ARFXYXXAFDY(SEQ ID NO:267)，其中位置4处的X能够是氨基酸R、H中的任一个；位置6处的X能够是氨基酸Y、R中的任一个；位置7处的X能够是氨基酸T、S中的任一个；或(d)CDR
‑
H1包含氨基酸序列GXXXXXXAIX(SEQ ID NO:262)，其中位置2处的X能够是氨基酸V、G、S、P、E中的任一个；位置3处的X能够是I、E、A、G、T、S、P、H、K、R中的任一个；位置4处的X能够是E、F、A、S、W、H、N、R中的任一个；位置5处的X能够是G、T、S、Y、P、H、E、N、R中的任一个；位置6处的X是氨基酸V、A、S、P、Q、N、D中的任一个；位置7处的X是氨基酸Y、H中的任一个；位置10处的X是氨基酸H、Q中的任一个；(e)CDR
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H2包含氨基酸序列YIIPXXGXXD(SEQ ID NO:263)，其中位置5处的X能够是氨基酸T、S中的任一个；位置6处的X能够是氨基酸V、E中的任一个；位置8处的X能够是氨基酸G、Q中的任一个；位置9处的X能够是氨基酸F、Y中的任一个；(f)CDR
‑
H3包含氨基酸序列ARGQTEYXXGRQFDI(SEQ ID NO:264)，位置8处的X能够是氨基酸A、E、D中的任一个；位置9处的X能够是氨基酸A、T、S中的任一个；并且其中所述抗IE1 RAP抗体含有包含SEQ ID NO:268的轻链可变区。2.根据权利要求1所述的抗体，其中：(a)CDR
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H1包含氨基酸序列SEQ ID NO:128；(b)CDR
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H2包含氨基酸序列SEQ ID NO:188；(c)CDR
‑
H3包含氨基酸序列SEQ ID NO:248。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体包含包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的重链可变区。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述抗体以1
×
108M或更小、1
×
109M或更小、1
×
10
10
M或更小或者1
×
10
11
M或更小的结合亲和力结合人IL1 RAP；任选地，其中所述结合亲和力通过对SEQ ID NO:1或6的人IL1RAP多肽的平衡解离常数(KD)来测量。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体使IL
‑
1刺激的信号、IL
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33刺激的信号和/或IL
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36刺激的信号降低至...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：伊克诺斯科学公司，
类型：发明
国别省市：