MAP4K1的新颖抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及MAP4K1(HPK1)的新颖抑制剂，其可用于治疗特征在于与MAPK活化有关的信号转导途径的调节障碍的疾病或病症，所述疾病或病症包括过度增殖性疾病、免疫系统功能障碍疾病、炎性病症、神经系统疾病、和心血管疾病。本发明专利技术进一步涉及包含所述抑制剂的药物组合物和所述疾病和病症的治疗方法。所述抑制剂具有式(I)，其中A、D、E、F、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MAP4K1的新颖抑制剂
本专利申请涉及丝裂原活化的蛋白激酶激酶激酶激酶1(也称为MAP4K1或HPK1(造血祖细胞激酶1))的新颖抑制剂。
技术介绍
蛋白激酶代表在调控广泛的细胞过程中起多种关键作用的蛋白质的大型家族。这类激酶包括Akt、Axl、AuroraA、AuroraB、DYRK2、EPHAa2、FGFR3、FLT-3、VEGFr3、IGFLr、IKK2、JNK3、VEGFr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt1、PDK1、Erk和RON。抑制各种蛋白激酶，尤其是选择性抑制已经成为治疗许多疾病和病症的重要策略。MAP4K1是Ste20家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAP4K酶(MAP激酶激酶)一般在很大程度上线性的激酶活化途径的最高水平下参与。MAP4K磷酸化且活化作为MAP3K(MAP激酶激酶)的特定底物。MAP3K继而磷酸化且活化MAP2K(MAP激酶激酶)。MAP2K继而磷酸化且活化MAPK(MAP激酶)。MAP激酶是该途径的最终效应物，并且其继而磷酸化底物以控制关键的细胞过程，诸如细胞增殖、细胞分化、基因表达、转录调控和细胞凋亡。MAPK的底物一般是核蛋白，诸如核因子κB(NF-кB)。MAPK通过其被MAP2K磷酸化而活化导致级联中的此最终酶易位到细胞核中。MAP4K1(也称为HPK1)主要在免疫系统的T细胞和B细胞中表达，这些T细胞和B细胞在调控免疫系统方面是至关重要的。对T细胞和B细胞活化途径的过度刺激可能导致自身免疫病，而对这些途径的刺激不足可能导致免疫功能障碍、易于感染病毒和细菌感染以及对癌症的易感性增加。MAP4K1通过其与活化的T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)的相互作用而活化，使得MAP4K1活化用以将细胞活化信号从T或B细胞表面输送至细胞核中的效应蛋白。还有证据表明，MAP4K1可以经由TGF-β受体、促红细胞生成素受体和FAS蛋白(参与细胞凋亡信号传导)活化。MAP4K1活化最终导致几种已鉴定核效应蛋白(包括参与NF-к1、AP-1、ERK2和Fos信号传导途径的那些)的活化。MAP4K1被认为是T细胞受体(TCR)活化信号的负调节因子，并且是在暴露于前列腺素E2(PGE2)后介导T细胞应答的免疫抑制的效应分子之一。研究已经证实，MAPK1活性减弱了T细胞受体信号转导级联的强度，并且因此MAP4K1的靶向遗传破坏导致TCR活化信号增强。MAP4K1似乎参与的一个特别重要的途径是JNK途径。MAP4K1调控MAP3K的MEKK1、TAK1和MLK3。这些继而调控MAP2K的MKK4和MKK7。这些继而调控MAPKJNK。JNK然后调控重要的转录因子和其它蛋白质，包括p53、SMAD4、NFAT-2、NFAT-4、ELK1、ATF2、HSF1、c-Jun、和JunD。JNK与细胞凋亡、神经变性、细胞分化和增殖、炎性病状和细胞因子产生有关。JNK信号转导途径应答于环境应激并且通过几种类别的细胞表面受体(包括细胞因子受体、蛇型受体和受体酪氨酸激酶)的参与而被活化。在哺乳动物细胞中，JNK途径与生物过程，诸如致癌性转化和介导对环境应激的适应性应答有关。JNK还与调节免疫应答(包括免疫细胞的成熟和分化)，以及实现经鉴定以被免疫系统破坏的细胞的程序性细胞死亡有关。在几种神经障碍之中，JNK信号传导特别与缺血性发作和帕金森氏病，以及如下文进一步提及的其它疾病有关。值得注意的是，证实了MAPKp38α通过拮抗JNK-c-Jun-途径抑制细胞增殖。p38α似乎在抑制正常细胞和癌细胞的增殖方面均具有活性，这强烈表明JNK参与过度增殖性疾病(参见例如Hui等人,NatureGenetics,第39卷,第6期,2007年6月)。JNK信号传导还与诸如以下疾病有关：海马神经元的兴奋性中毒、肝缺血、再灌注、神经退行性疾病、听力损失、耳聋、神经管出生缺陷、癌症、慢性炎性疾病、肥胖症、糖尿病，特别是胰岛素抵抗性糖尿病，并且已经提出需要选择性JNK抑制剂以便以高度特异性和无毒性来治疗各种疾病。因为MAP4K1是JNK的上游调节因子，所以MAP4K1的有效抑制剂可用于治疗已建议或暗示与JNK抑制剂有关的相同疾病，尤其是在造血细胞(诸如T细胞和B细胞)中显现这种疾病或功能障碍的情况下。已经证实MAP4K1(HPK1)等位基因的靶向破坏赋予T细胞应答于TCR参与产生增加的Th1细胞因子。Burakoff等人,ImmunologicResearch,54(1):262-265(2012)。发现HPK1-/-T细胞比单体型匹配的野生型对应物增殖更快并且对前列腺素E2(PGE2)介导的抑制具有抗性。最令人震惊的是，接受过HPK1-/-T细胞的过继转移的小鼠变得对肺肿瘤生长具有抵抗力。同样，从树突状细胞(DC)失去HPK1赋予了它们优异的抗原呈递能力，使得HPK1-/-DC能够在用作癌症疫苗时引发更有效的抗肿瘤免疫应答。人们认为有可能用小分子抑制剂阻断MAP4K1激酶活性可能活化两种细胞类型的优异抗肿瘤活性，从而导致抗肿瘤潜能的协同扩增。鉴于MAP4K1不在任何主要器官中表达，MAP4K1的选择性抑制剂不太可能造成任何严重的副作用。MAP4K1与PGE2之间的关系特别值得注意，因为PGE2是癌细胞(包括肺癌、结肠癌和乳腺癌细胞)释放的主要类花生酸产物。已知肿瘤产生的PGE2显著促进肿瘤介导的免疫抑制。Zhang等人,J.Autoimmunity,37:180-189(2011)描述了由于与HPK1基因座结合的JMJD3组蛋白脱甲基酶的选择性损失，狼疮患者的CD4T细胞中的HPK1表达削弱。这表明HPK1是参与维持外周耐受的关键分子之一。外周耐受是发展有效的抗肿瘤免疫力的主要障碍之一。已经报道了MAP4K1的几种小分子抑制剂，但它们不选择性或优先抑制MAP4K1。这类抑制剂包括星形孢菌素、柏舒替尼、舒尼替尼、来他替尼、克唑替尼、弗瑞替尼、多韦替尼和KW-2449。星形孢菌素例如广泛抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶家族中广泛范围的蛋白激酶。柏舒替尼主要是酪氨酸激酶BCR-Abl的抑制剂，对Src家族酪氨酸激酶具有额外的活性。舒尼替尼是酪氨酸激酶的广泛抑制剂。来他替尼主要是FLT、JAK和TRK家族酪氨酸激酶的抑制剂。克唑替尼主要是c-met和ALK酪氨酸激酶的抑制剂。弗瑞替尼作为c-Met和VEGFR酪氨酸激酶的抑制剂处于研究中。多韦替尼主要是FGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂。KW-2449是FLT3酪氨酸激酶的主要实验抑制剂。舒尼替尼以纳摩尔浓度抑制MAP4K1，但它是广谱受体酪氨酸激酶抑制剂。用舒尼替尼治疗T细胞导致与用HPK1-/-T细胞所观察到的类似的细胞因子产物增强，这表明在T细胞中，选择性MAP4K1抑制剂可以产生相同的增强的免疫应答表型。目前，对治疗与破坏的蛋白激酶信本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：



其立体异构体、非对映异构体、对映异构体或药学上可接受的盐，
其中
A选自CH和N；
D选自CR1R2和CO；
E选自(CR3R4)m、NR1和CO；
F选自O、CH2、CHOH和CO；
R5每次出现时选自氢、卤素、氰基、羟基和C1-8烷基；
R7选自氢和C1-8烷基；
R6每次出现时选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-8烷基；
可以相同或不同的R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、胺、C1-8烷基、C3-6环烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-6环烷基C1-8烷基、C1-8烷氧基、3-15元杂环基、C1-8烷基3-15元杂环基和CRaRbNRaRb；
可以相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；
Z选自O、NH和S；
L选自
x和y表示连接点；
环Q选自：



R8每次出现时选自卤素、氰基、氰基C1-8烷基、氰基卤代C1-8烷基、氰基C3-6环烷基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、羟基C1-8卤代烷基和-SO2R1；
R9每次出现时选自卤素、氰基、羟基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基、






R10选自卤素、羟基、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基和C6-14芳基；其中C6-14芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、酰胺或C1-8烷基的取代基取代；
‘m’是1或2；
‘n’是0、1或2；
‘p’是0或1；
‘q’是0或1；并且
‘t’是1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是CH。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是N。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中D是CR1R2或CO。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中E是(CR3R4)m、NR1或CO。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中F是O、CH2、CHOH或CO。


7.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R5是氢、氯或氰基。


8.根据权利要求1至6所述的化合物，其中R7是氢或甲基。


9.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢或甲基。


10.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是氢或甲基。


11.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘m’是1或2。


12.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是NH。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是S。


15.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。


16.根据权利要求1或12所述的化合物，其中‘n’是0、1或2。


17.根据权利要求1所述的化合物，其中L是


18.根据权利要求1所述的化合物，其中L是


19.根据权利要求1所述的化合物，其中L是


20.根据权利要求1所述的化合物，其中L是


21.根据权利要求1所述的化合物，其中环Q是:





22.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是氯、溴、氰基、氰基甲基、氰基异丙基、氰基二氟甲基、氰基环丙烷、甲基、三氟甲基、二氟甲基、羟基二氟甲基或-SO2R1。


23.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基或胺。


24.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是氢、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧基甲基、3-15元杂环基C1-8烷基或CRaRbNRaRb。


25.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb是氢或甲基。


26.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中D是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3、C(CH3)2、CH-CH(CH3)2、CH-CH2OH、CH-CH2-O-CH3、CH-CH2-N(CH3)2或CO。


27.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是氟、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、








28.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中R10是甲基、三氟甲基或C6-14芳基。


29.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘t’是2。


30.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘p’是0或1。


31.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中‘q’是0或1。


32.根据权利要求中任一项所述的化合物，其中：
A是CH或N；
D是CH2、CH-CH3、CH-CH2-CH3、C(CH3)2、CH-CH(CH3)2、CH-CH2OH、CH-CH2-O-CH3、CH-CH2-N(CH3)2、CO或环烷基；
E是CH2、CH-CH3、C(CH3)2、(CH2)2、N-CH3或CO；
F是O、CH2、CHOH或CO；
R5是氢、氯或氰基；
R7是氢或甲基；
Z是O、NH或S；
R6是氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基；
L是
环Q是：















‘m’是1或2；并且
‘n’是0、1或2。


33.一种化合物，其选自：
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氟苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-氯-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-甲基苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(3-溴-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(1-氰基环丙基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((二甲氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(氰基甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(氰基二氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺氢氯化物；
4-氯-N-(4-((4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺氢氯化物；
4-氯-N-(3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(3-丙烯酰基氨基-5-(三氟甲基)苯基)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((异丙基氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺氢氯化物；
(R)-4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺氢氯化物；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-氟哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,7-二甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(3-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-4-甲基-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((7-氧代-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
(S)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氨基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)硫代)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-N-(4-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-((3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
4-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((5-羟基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-((5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-氯-5-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
5-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氟苯甲酰胺；
3-氯-5-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
N-(4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-氯-3-((7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(S)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
(R)-4-氯-3-((7-甲基-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·帕特尔，V·莱迪，L·A·格哈拉特，S·S·乔达里，S·达斯，R·维尔盖勒蒂，D·M·沙阿，M·巴杰帕伊，
申请(专利权)人：伊克诺斯科学公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH